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原料藥粒徑大小和溶出度的關(guān)系

上海奧法美嘉生物科技有限公司 2015-12-29 | 閱讀：8130

溶出度的由來：

溶出度：是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。溶出度是片劑質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo)，對(duì)難溶性的藥物一般都應(yīng)作溶出度的檢查。由于藥物的溶出直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用, 溶出度試驗(yàn)已成為評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的指標(biāo)之一。

早在幾十年前就有人指出，藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題，另一方面，某些藥理作用劇烈，安全指數(shù)小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，維持藥效的時(shí)間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應(yīng)予以控制。

過去認(rèn)為只有難溶性藥物才有溶出度的問題，但近年來研究證明，易溶性藥物也會(huì)因制劑的配方和工藝不同而致藥物溶出度有很大差異，從而影響藥物生物利用度和療效，在USP中規(guī)定測(cè)定溶出度的制劑有相當(dāng)數(shù)量是易溶性藥物。

大多數(shù)口服固體制劑在給藥后必須經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到一定血藥濃度后方能奏效，從而藥物從制劑內(nèi)釋放出并溶解于體液是被吸收的前提，這一過程在生物藥劑學(xué)中稱作溶出，而溶出的速度和程度稱溶出度，從藥品檢驗(yàn)的角度上講，溶出度系指藥物從片劑或膠囊等固體制劑在規(guī)定的溶劑中溶出的速度和程度。

影響溶出度的因素：

第一：配方-輔料的選擇

輔料應(yīng)為“惰性物質(zhì)”, 性質(zhì)穩(wěn)定, 不與主藥發(fā)生反應(yīng), 不影響主藥含量測(cè)定, 對(duì)藥物的溶出和吸收無不良影響。實(shí)際上, 輔料的理化性質(zhì)是影響片劑質(zhì)量的重要因素, 對(duì)片劑的性質(zhì)甚至藥效可產(chǎn)生很大的影響, 因此應(yīng)十分重視輔料的選擇。輔料的選擇主要包括選用優(yōu)良的填充劑，采用合適的粘合劑，運(yùn)用適宜的助流劑，添加表面活性劑和選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑等方面。

第二：工藝的影響

一般工藝制成的普通片劑普遍存在溶出性能差、生物利用度低的問題, 直接影響臨床療效, 而通過微粉或細(xì)粉等過程其達(dá)到一定的粒度,這樣混合后主藥含量更為均勻, 制得的片劑更為細(xì)膩均勻。同時(shí)藥物的顆粒度對(duì)于藥物的質(zhì)量有著直接的影響, 顆粒度對(duì)藥物的溶出性能也起著決定作用。并且在顆粒壓片的過程中，調(diào)整壓力，片重和硬度等方面，也會(huì)對(duì)溶出度有一定的改善。

第三：測(cè)定方法的選擇

藥物的溶出是其吸收的限制過程。很多藥物的片劑體外溶出與吸收有相關(guān)性, 因此溶出度測(cè)定可作為反映或模擬體內(nèi)吸收情況的試驗(yàn)方法, 選擇合適的溶出條件和溶出方法可對(duì)片劑進(jìn)行控制或評(píng)定其質(zhì)量。

粒徑大小和溶出度的關(guān)系：

溶出度通常可以用Noyes-Whitney公式進(jìn)行表示：

m: mass of dissolved material 材料的質(zhì)量

t: time 時(shí)間

D: Diffusion coefficient 擴(kuò)散系數(shù)

A:surface area of the interface between the dissolving substance and the solvent 比表面積

d: thickness of the boundary layer of the solvent at the surface of the dissolving substance

溶質(zhì)表面溶劑的邊界層厚度

C_s：mass concentration of the substance on the surface 在表面溶質(zhì)的質(zhì)量濃度

C_b：mass concentration of the substance in the bulk of the solvent 在溶劑中溶質(zhì)的質(zhì)量濃度

粒徑的大小一般跟參數(shù)A和d有關(guān)：

一般情況下，隨著粒徑的減小，其粒度細(xì)微均勻，參數(shù)A比表面積增大，孔隙率增加，吸附性增強(qiáng)，溶解性增強(qiáng)，親和力變大，化學(xué)反應(yīng)速率增加，改善了藥物的溶出度，能使有效成分較好地分散、溶解在胃液里，且與胃黏膜的接觸面積變大，更易被胃腸道吸收，從而提高了治療效果。

對(duì)于粒徑較大的粒子，參數(shù)d的影響比較?。粚?duì)于粒徑較小的粒子，跟參數(shù)d的關(guān)系比較大。

調(diào)整粒徑的方法：

目前對(duì)于原料藥調(diào)整其粒徑大小方面的工藝主要是通過微粉或者細(xì)粉處理等，使其達(dá)到一定的粒度,混合后主藥含量更為均勻, 制得的片劑更為細(xì)膩均勻。其中有效成分的溶出速率也大為加快, 同等重量的藥物, 粒度越小, 表面積越大, 溶解越快, 細(xì)粉比粗粉的絕對(duì)生物利用度能提高約20%左右。一般情況下，顆粒的粒度愈小,而均勻度、流動(dòng)性好的顆粒, 才能保證重量差異小, 藥物含量分布均勻, 顆粒的第二次崩解好, 從而改善藥物的溶出性能。

目前存在的問題：

通過微粉或細(xì)粉處理會(huì)使得原料藥的平均粒徑變小，從而使得其表面積增大，溶解度增加，能一定程度的改善藥物的溶出度。但是當(dāng)減小的一定程度后，顆粒表面越來越光滑，原藥材特征越來越不明顯，且微粉化技術(shù)的應(yīng)用并未改變?cè)幉牡闹饕倌軋F(tuán)結(jié)構(gòu)，相反如果粒徑太小，反而影響超微粉體的溶出效果。

解決方案：

通過微粉或細(xì)粉處理，會(huì)使得平均粒徑變小，當(dāng)粒徑小到一定程度后對(duì)溶出度反而會(huì)有一個(gè)負(fù)面的影響。但是當(dāng)粒子的平均粒徑減小之后，并不是所有的粒子大小都變成了期望的數(shù)值，其中殘留的大粒子或許就是這些負(fù)面因素的主要來源。殘留的少量大粒子會(huì)對(duì)粒徑大小的數(shù)值給出錯(cuò)誤的評(píng)估，影響了其進(jìn)一步的優(yōu)化。

美國(guó)PSS粒度儀推出的基于光阻法單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)SPOS的AccuSizer780系列儀器完美的解決了大粒子殘留的問題，通過計(jì)數(shù)的概念將大粒子殘留的影響降到最低，為進(jìn)一步改善藥物的溶出度提供了可能。

光阻法單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)原理示意圖：