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本文隸屬于一體化解決方案系列，全文共 4625字，閱讀大約需要 16分鐘

摘要：

為了避免可能對(duì)患者造成負(fù)面健康的后果，應(yīng)盡量減少任何醫(yī)療設(shè)備帶來(lái)的顆粒污染。有害顆粒所帶來(lái)的健康風(fēng)險(xiǎn)取決于設(shè)備以及它們進(jìn)入體內(nèi)的最終位置。進(jìn)入靜脈系統(tǒng)的顆粒可能會(huì)引起靜脈炎、肺肉芽腫、局部組織梗塞和栓塞等，進(jìn)而對(duì)人體造成傷害。有些醫(yī)療器械實(shí)際上可能不會(huì)與血液接觸，而最終可能會(huì)出現(xiàn)在身體的任何地方。在這種情況下，醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)取決于器械的放置位置以及顆粒的物理/化學(xué)性質(zhì)。非血管植入器械的一個(gè)主要問(wèn)題是異物反應(yīng)，這是一種可能導(dǎo)致纖維化、炎癥以及裝置排斥的免疫反應(yīng)。考慮到這些風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)療器械制造商應(yīng)當(dāng)監(jiān)控并最大程度地減少顆粒污染。

關(guān)鍵詞：醫(yī)療器械；顆粒污染；AccuSizer 液體顆粒計(jì)數(shù)器; USP<788>

一、標(biāo)準(zhǔn) 

許多標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)文件以及信息報(bào)告為測(cè)試醫(yī)療器械上和來(lái)自醫(yī)療器械的顆粒污染提供了建議和要求。這些文件涵蓋了從廣泛的指導(dǎo)到非常具體的測(cè)試要求以及通過(guò)/未通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)。

AAMI TIR 42為測(cè)試、識(shí)別和制定血管器械顆粒污染限值的分析方法提供了指導(dǎo)。液體顆粒計(jì)數(shù)器和對(duì)過(guò)濾器上捕獲的顆粒進(jìn)行顯微分析被認(rèn)為是潛在的測(cè)試技術(shù)，但沒(méi)有就最大允許顆粒計(jì)數(shù)的結(jié)論給出具體建議。相反，它建議制造商應(yīng)根據(jù)顆粒的性質(zhì)和器械的臨床應(yīng)用設(shè)定自己的限值。本文件確實(shí)參考了FDA測(cè)試支架和相關(guān)輸送系統(tǒng)的指導(dǎo)文件以及USP <788>中關(guān)于設(shè)置顆粒污染限值的建議。

用于自體輸血裝置的ANSI/AAMI標(biāo)準(zhǔn)AT6描述了一種用低顆粒水填充裝置的方法。將水收集在膜過(guò)濾器上，對(duì)纖維的微觀顆粒以及所有尺寸大于10μm的顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)。

ISO標(biāo)準(zhǔn)8536-4: 2010描述了一次性重力輸液器和靜脈注射器械的測(cè)試過(guò)程和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)?；緶y(cè)試過(guò)程是讓干凈的水流過(guò)10個(gè)器械，直到真空過(guò)濾器收集到500mL的水。然后對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行顆粒計(jì)數(shù)并記錄圖1所示尺寸范圍內(nèi)的計(jì)數(shù)。

圖1. 出自ISO 8536

要計(jì)算零件是否通過(guò)，請(qǐng)將每個(gè)尺寸類別中的計(jì)數(shù)減去空白計(jì)數(shù)乘以評(píng)估系數(shù)。將這些值相加，除以10，結(jié)果必須小于90。標(biāo)準(zhǔn)中給出的方程為：

針對(duì)起搏器等有源植入式醫(yī)療器械的EN 45502和ISO 14708標(biāo)準(zhǔn)包括一項(xiàng)測(cè)試，以幫助確保沒(méi)有不可接受的顆粒物釋放。這里描述的測(cè)試包含將設(shè)備浸入裝有清潔液體的容器中，該液體的體積是設(shè)備表面積的五倍。將容器在37℃的溫度下攪拌8–18小時(shí)。將具有相同液體和應(yīng)力條件但沒(méi)有浸入式裝置的參考容器用作對(duì)照組。兩個(gè)容器中的液體均使用液體顆粒計(jì)數(shù)器進(jìn)行測(cè)試，設(shè)備計(jì)數(shù)減去參考容器計(jì)數(shù)必須低于圖2所示的濃度水平才能通過(guò)測(cè)試。

圖2.  出自ISO 14708-3

ASTM標(biāo)準(zhǔn)2394為構(gòu)建測(cè)試臺(tái)提供了指導(dǎo)框架，以模擬中等難度的扭曲程度

圖3. ASTM 2394的測(cè)試跟蹤固定裝置

若干已發(fā)布和起草的 FDA 指導(dǎo)文件為使用曲徑測(cè)試夾具測(cè)試支架時(shí)流出液體的顯微檢測(cè)提供了不具約束力的尺寸范圍建議。

此測(cè)試的典型程序包括以下步驟：

1)  構(gòu)建如圖3所示的曲折路徑設(shè)備

2)  將鞘管放入板的凹槽中

3)  將測(cè)試導(dǎo)管穿過(guò)護(hù)套

4)  將支架引導(dǎo)至導(dǎo)管中

5)  將設(shè)備擴(kuò)展到最大壓力或標(biāo)記直徑

6)  通過(guò)設(shè)備泵送清潔水

7)  將廢液留存在過(guò)濾器上

8)  對(duì)已獲取的顆粒進(jìn)行顯微鏡計(jì)數(shù)

獲取到的顆粒應(yīng)出三個(gè)尺寸范圍的報(bào)告：≥10 μm、≥25 μm，以及驗(yàn)證測(cè)試產(chǎn)生>75%回收率的最大尺寸。最大尺寸的下限應(yīng)>50 μm。在采樣過(guò)程中必須將顆粒混合/懸浮。驗(yàn)證測(cè)試涉及將已知顆粒尺寸和計(jì)數(shù)的懸浮液引入測(cè)試臺(tái)和設(shè)備中。已知濃度的樣品通過(guò)設(shè)備后，對(duì)流出物進(jìn)行另一次顆粒計(jì)數(shù)測(cè)試。流出物中的顆粒應(yīng)非常接近初始濃度。在≥10和≥25μm的條件下回收率必須>90%，系統(tǒng)才能被視為通過(guò)驗(yàn)證。還要確定回收率> 75%時(shí)的尺寸上限，以確定報(bào)告結(jié)果的第三個(gè)尺寸范圍。

雖然ASTM 2394和FDA指導(dǎo)文件的組合提供了構(gòu)建曲折路徑測(cè)試臺(tái)和要分析的尺寸范圍的詳細(xì)信息，但沒(méi)有給出可接受的顆粒計(jì)數(shù)水平的建議。器械制造商負(fù)責(zé)界定合理的界限范圍。

到目前為止，本文檔中所討論的任何已被認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)或指南都不適用于許多醫(yī)療器械。在這種情況下，通常會(huì)參考美國(guó)藥典 <788> 關(guān)于亞可見(jiàn)顆粒的檢測(cè)方法，以便在使用清水沖洗設(shè)備后對(duì)清潔度進(jìn)行量化。在沖洗設(shè)備之后，會(huì)使用諸如英特格（Entegris）公司的 AccuSizer SIS系統(tǒng)之類的液體顆粒計(jì)數(shù)器來(lái)對(duì)去除的顆粒進(jìn)行分析，如圖4

圖4.  AccuSizer SIS 液體粒子計(jì)數(shù)

當(dāng)按照；的操作流程，需對(duì)5mL的樣品進(jìn)行四次測(cè)量。第一次測(cè)量結(jié)果將被舍棄，然后對(duì)第二次至第四次的測(cè)量結(jié)果取平均值。針對(duì)大容量注射劑（LVI）所規(guī)定的允許濃度限值為：

• 25/mL ≥10μm 

• 3/mL ≥25μm

  
  

使用美國(guó)藥典<788>中關(guān)于大容量注射劑（LVI）的限值時(shí)，通過(guò)/不通過(guò)的判定標(biāo)準(zhǔn)是基于每毫升的顆粒濃度。另一種方法是計(jì)算每個(gè)器械中的顆粒數(shù)量，然后采用美國(guó)藥典< 788 >中小容量注射劑（SVI）的標(biāo)準(zhǔn)，即：

• 6000 particle per device ≥10μm 

• 600 particles per device ≥25μm

  
  

該程序用于測(cè)試應(yīng)特格（Entegris）Aramus?一次性袋子12。在此過(guò)程中，將這些袋子裝滿清潔水，放置在三維搖床上，并攪拌設(shè)定的時(shí)長(zhǎng)。所采用的程序如下：

1)  將袋子連接到測(cè)試系統(tǒng)管道

2)  用經(jīng)過(guò)0.45μm過(guò)濾器過(guò)濾的超純水沖洗工藝管線，繞過(guò)一次性袋子（進(jìn)行沖洗操作）

3)  將超純水通過(guò)0.45μm過(guò)濾器泵入一次性袋中

4)  使用3D搖桿攪拌袋子兩分鐘

5)  從廢水流中抽取兩個(gè)50 mL樣品進(jìn)行USP<788>測(cè)試

6)  對(duì)下一個(gè)樣品重復(fù)上述步驟

同樣的程序可以應(yīng)用于多種醫(yī)療器械。可以通過(guò)這個(gè)測(cè)試確定清除產(chǎn)品表面顆粒的最優(yōu)方法，以應(yīng)用于其他器械。這方式可以是使沖洗液流經(jīng)器械，亦或是將器械置于清水中并施加能量，從而讓所有顆粒污染物釋放出。

二、實(shí)驗(yàn)：輸液器 

使用Entegris的AccuSizer SIS液體顆粒計(jì)數(shù)器而非ISO 8536中描述的顯微鏡測(cè)定法，對(duì)一次性輸液器進(jìn)行了研究。AccuSizer SIS計(jì)數(shù)器的動(dòng)態(tài)范圍為0.5–400μm。該儀器通常用于各種USP測(cè)試，包括USP <787>、 <788>和<789>。圖5顯示了LE400傳感器的工作原理，即穿過(guò)傳感器的顆粒會(huì)散射并遮蔽入射光和校準(zhǔn)，隨后借助校準(zhǔn)曲線將脈沖信號(hào)轉(zhuǎn)換為顆粒尺寸。

圖5.  AccuSizer LE400傳感器的工作原理

2.1 流程

首先，清潔500 mL瓶子，并裝滿過(guò)濾后的去離子水，然后使用AccuSizer SIS儀器分析去離子水的顆粒尺寸和數(shù)量來(lái)確定背景計(jì)數(shù)（空白）。接下來(lái)，經(jīng)過(guò)濾的去離子水在重力作用下流經(jīng)這些器械，并收集在潔凈的瓶子里。原始結(jié)果以每毫升多少顆粒數(shù)的形式呈現(xiàn)，因此將報(bào)告結(jié)果乘以500以反映 500毫升中的總顆粒數(shù)。

所有測(cè)量均使用相同的測(cè)量方法：

1)  抽取0.5mL的皮重體積

2)  每次取5mL樣品進(jìn)行測(cè)試，共計(jì)4次

3)  舍棄第一個(gè)結(jié)果

4)  將第二到第四個(gè)結(jié)果取平均值

5)  結(jié)果以顆粒/mL為單位進(jìn)行報(bào)告

該測(cè)量方法符合USP <788>。結(jié)果以大于0.5、2、5、10、25、50和100μm的粒徑范圍進(jìn)行報(bào)告。ISO 8536標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)25μm以下的尺寸做出要求，且在最終計(jì)算中也不使用這些尺寸的數(shù)據(jù)，但更小尺寸范圍的測(cè)量結(jié)果有助于量化輸液器清潔度之間的差異，而這種差異在僅統(tǒng)計(jì)大于25μm的顆粒時(shí)是不容易被注意的。

2.2 結(jié)果

空白計(jì)數(shù)的結(jié)果如圖6所示。注意，當(dāng)粒徑大于10μm的時(shí)候，其計(jì)數(shù)均為零。這意味著在最終計(jì)算中不需要進(jìn)行空白扣除。

圖6. 空白背景計(jì)數(shù)

圖7展示了通過(guò)比較輸液器品牌B和輸液器品牌C所得到的以每毫升顆粒數(shù)形式的原始數(shù)據(jù)結(jié)果。

圖7.  品牌B和C原始數(shù)據(jù)的對(duì)比

按照ISO 8536中的說(shuō)明，使用平均數(shù)據(jù)計(jì)算最終n值。這些計(jì)算結(jié)果如圖8所示。

圖8. 根據(jù)ISO 8536計(jì)算的n值

本研究的方法驗(yàn)證是依托于制備10μm和25μm的聚苯乙烯乳膠（PSL）標(biāo)準(zhǔn)品混合物進(jìn)行的。對(duì)初始濃度進(jìn)行了分析，然后讓其在重力作用下流經(jīng)一套靜脈輸液器，收集流經(jīng)后再次進(jìn)行分析。圖9展示了以每毫升顆粒數(shù)為單位的初始樣品（藍(lán)色）和留存樣品（紅色）的分析結(jié)果。

圖9. 顆粒滯留研究

盡管這份應(yīng)用筆記的作者擁有超過(guò)35年的粒度測(cè)量經(jīng)驗(yàn)，但此次滯留研究仍是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)，并且圖9中所展示的僅僅是最佳結(jié)果。建議購(gòu)買市面上可買到的顆粒計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)品以推動(dòng)這一流程。

本研究中所檢測(cè)的輸液器非常干凈，很容易就通過(guò)ISO 8536標(biāo)準(zhǔn)。雖然顯微鏡檢測(cè)法的優(yōu)勢(shì)在于能夠更好地鑒別纖維，但液體顆粒計(jì)數(shù)器檢測(cè)速度更快、操作更簡(jiǎn)便，并且能夠報(bào)告低至0.5μm的檢測(cè)結(jié)果，通常能就相對(duì)清潔程度提供更多細(xì)節(jié)信息。

三、實(shí)驗(yàn)：腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)袋 

在這項(xiàng)研究中，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)購(gòu)買了幾包容量為1200mL的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸送袋。盡管對(duì)于這些特定的醫(yī)療設(shè)備并沒(méi)有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或限制，但所購(gòu)買的產(chǎn)品包括靜脈輸液（IV）型袋以及輸送裝置，這為顆粒污染檢測(cè)提供了一種成本低廉且具有代表性的輸送系統(tǒng)。對(duì)這些設(shè)備采用了與輸液器類似的測(cè)試程序。首先通過(guò)對(duì)過(guò)濾后的去離子水和瓶子進(jìn)行測(cè)試，來(lái)建立一個(gè)干凈的背景環(huán)境。將這些袋子里裝滿了1000mL的清潔水，在重力作用下讓水依次流經(jīng)整個(gè)設(shè)備，然后將水收集在一個(gè)潔凈的瓶子里。按照USP<788>的操作規(guī)程，在AccuSizer SIS系統(tǒng)上對(duì)收集到的水進(jìn)行了分析，即測(cè)量四批5mL的樣品，然后計(jì)算并報(bào)告第二次到第四次測(cè)量所得的每毫升顆粒濃度。

干凈水和瓶子的結(jié)果如圖10所示。由于不存在>10 μm的顆粒，因此其他實(shí)驗(yàn)不需要扣除背景。

圖10. 空白瓶和干凈瓶中的顆粒計(jì)數(shù)

流經(jīng)三個(gè)袋子和輸送系統(tǒng)后所收集到的流出物的顆粒濃度結(jié)果（以每毫升的顆粒數(shù)表示）如圖11所示。然后將袋子1重新裝滿水并手動(dòng)攪拌，以確定通過(guò)施加額外能量來(lái)去除袋子表面的顆粒是否會(huì)增加流出物的顆粒計(jì)數(shù)。

圖11.  腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)袋中的顆粒計(jì)數(shù)

AccuSizer SIS軟件能夠自動(dòng)報(bào)告USP<788>中大容量注射劑的合格/不合格標(biāo)準(zhǔn)，如圖12中針對(duì)袋子1測(cè)試所展示的那樣。所有經(jīng)過(guò)測(cè)試的器械都通過(guò)了USP< 788 >中大容量注射劑的限量要求。

圖12. 袋子1 USP<788>大容量注射劑報(bào)告   

3.1 結(jié)論

眾多標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)藥典（USP）測(cè)試以及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的指導(dǎo)文件都為醫(yī)療器械中的微粒污染提供了測(cè)試方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。但終端用戶往往需要對(duì)這些文件進(jìn)行解讀，將相關(guān)原則應(yīng)用到他們特定的器械上，并限定可接受的微粒數(shù)量。使用英特格（Entegris）公司的AccuSizer SIS液體微粒計(jì)數(shù)器可實(shí)現(xiàn)微粒尺寸和計(jì)數(shù)及報(bào)告的自動(dòng)化，這通常使得分析測(cè)量成為整個(gè)流程中較容易的部分。