中國粉體網(wǎng)訊 醫(yī)藥粉體技術(shù)創(chuàng)新，賦能新型給藥系統(tǒng)開發(fā)！中國粉體網(wǎng)以“從粉體技術(shù)，論制藥工藝”為主題，于2025年3月13-14日，在江蘇南京舉辦“第七屆全國醫(yī)藥粉體制備及物性表征技術(shù)高峰論壇”。會議期間，我們邀請到與會專家、學(xué)者做客“對話”欄目，進(jìn)行視頻訪談。本期我們邀請到的是成都正化醫(yī)藥科技有限公司李章才總經(jīng)理。
成都正化醫(yī)藥科技有限公司 李章才總經(jīng)理
1.中國粉體網(wǎng)：李總，貴公司目前在做的研究有哪些？有哪些制劑產(chǎn)品？
李總：目前公司以研發(fā)為主，屬于科技型的研發(fā)企業(yè)。公司以改良創(chuàng)新的藥物研究為主，主要針對慢病領(lǐng)域、急救領(lǐng)域的藥物進(jìn)行改良。相對于常規(guī)藥物，這兩塊領(lǐng)域的藥物改良更有未滿足的臨床需求與創(chuàng)新發(fā)展空間。目前公司產(chǎn)品主要是集中在復(fù)雜口服制劑和透皮制劑。口服復(fù)雜制劑，比如多顆粒系統(tǒng)、多體系混懸、多顆粒包衣、不同組合的混懸制劑等技術(shù)的口服制劑。透皮制劑，比如軟膏、熱熔膠貼膏、凝膠貼膏等，主要用于疼痛管理、精神神經(jīng)類需要長期給藥這一類藥的改良。
延續(xù)之前研發(fā)積累，在這些基礎(chǔ)上改一些慢病管理藥物。另外，外用制劑這塊目前的思路是跟醫(yī)院合作，把一些具有改良潛力的藥物先在醫(yī)院驗證，驗證后直接備案或注冊成院內(nèi)制劑。
2、中國粉體網(wǎng)：李總，目前，對于原輔料相容性研究，有哪些方法？
李總：針對仿制藥研發(fā)，國內(nèi)仿制藥大多是參照原研藥處方工藝進(jìn)行，如果沒有大的改動，原輔料相容性研究相對簡單一些，因為相對固定了輔料種類選擇，基本上選原研制劑應(yīng)用的幾種輔料，頂多做一些不同廠家的替換，具體的研究方法跟創(chuàng)新藥是一樣的，比如做原輔料二元混合、做一些加速試驗，考察外觀、有關(guān)物質(zhì)、含量變化等，通過這種方式來做仿制藥的原輔料相容性研究。
針對創(chuàng)新藥研發(fā)，不同企業(yè)具體做法可能不一樣。原輔料相容性研究屬于處方前研究的部分工作，在整個項目開發(fā)鏈上屬于很小的一個環(huán)節(jié)，但是它又很重要，關(guān)系到后續(xù)產(chǎn)品的成形、質(zhì)量及產(chǎn)品穩(wěn)定性。創(chuàng)新藥的原輔料研究，首先要選擇合適的輔料種類，以口服固體制劑為例，要選填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等，對這些輔料的選擇，我比較推薦的做法是或從常用角度、或參考藥物分子類似結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)類似的化合物已上市的藥品處方都用了哪些輔料，參考設(shè)計并選定打算用的輔料，這樣原輔料相容性研究的設(shè)計可能會相對簡單一些。
3、中國粉體網(wǎng)：李總，在原輔料相容性考察中，哪些關(guān)鍵問題是最容易被忽略的？
李總：隨著這些年仿制藥一致性評價工作開展對制藥行業(yè)研發(fā)水平的提升，早期比較粗放的研發(fā)方式后期也得到了提升，尤其是QbD理念的引入，關(guān)注到物料的關(guān)鍵屬性。關(guān)鍵物料屬性會決定原輔料相容性的關(guān)鍵問題點，例如輔料本身的雜質(zhì)，比如過氧化物、醛類等，輔料本身帶的雜質(zhì)對原料或輔料之間會相互反應(yīng)、產(chǎn)生影響，這些之前被忽略的問題，現(xiàn)在被大家慢慢所關(guān)注到。
另外，比如微環(huán)境，輔料本身pH值微環(huán)境，可能會對原料尤其是pH敏感的原料穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。這些因素如果前期被忽略，就可能影響后期藥物的穩(wěn)定性。還有輔料與輔料、輔料與原料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，例如伯胺與乳糖會發(fā)生美拉德反應(yīng)，繼而產(chǎn)生變色。再比如羧基原料和醇類輔料可能會發(fā)生酯化反應(yīng)，醇類輔料與之類藥物發(fā)生酯交換反應(yīng)等等。有時候這種酯化反應(yīng)很緩慢的，時間很長，尤其是比如包衣粉和片芯中原料的反應(yīng)，包衣粉有些成膜材料是醇類的比如PVA，就可能與羧基類原料藥成酯，這些反應(yīng)可能在長達(dá)兩三年穩(wěn)定期的過程中，經(jīng)過一年多才發(fā)現(xiàn)，類似這種問題就很容易被忽略掉。
還有些藥物比較特殊，它的特殊物理性質(zhì)容易被忽略。例如有些藥物的結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的三元環(huán)，在壓片、共研磨混合、粉碎等這些機(jī)械應(yīng)力的作用下，就可能造成它的降解或者新的雜質(zhì)生成。這種物理應(yīng)力的影響往往在傳統(tǒng)的二元混合考察方法下不易發(fā)現(xiàn)而被忽略。往往容易影響整個項目后期的推進(jìn)。
4、中國粉體網(wǎng)：李總，在原輔料的機(jī)械應(yīng)力考察中，如何提前評估藥物在不同加工工藝下的穩(wěn)定性變化？
李總：一是從結(jié)構(gòu)上看，這種藥物是否穩(wěn)定，二是從工藝本身，預(yù)期要用到什么工藝。從一開始設(shè)計原輔料相容性研究時，就刻意模擬這樣的工藝，做一些極端化或者不同梯度條件的模擬進(jìn)行考察。例如過度粉碎，即不同強(qiáng)度的粉碎、不同強(qiáng)度的機(jī)械力研磨，不同條件下分析藥物到底耐不耐受，檢測有無雜質(zhì)增加、晶型有無變化等。通過這樣刻意模擬，做一些預(yù)測。
5、中國粉體網(wǎng)：李總，在原輔料相容性研究中，如何綜合考慮藥物與輔料的物理特性和化學(xué)反應(yīng)，以實現(xiàn)更全面的相容性評估？
李總：如果要全面的相容性評估，除了考慮物理特性、化學(xué)特性，其實還有它本身輔料功能、生物學(xué)等因素。物理特性、化學(xué)特性，都是大家常規(guī)預(yù)料到的，前面提到的很多是這兩方面的問題。而功能性方面，比如崩解劑或粘合劑選擇不合理的話，剛開始崩解或溶出很好，但是放一年半載之后，穩(wěn)定性可能就發(fā)生了變化。溶出變快或者變慢了，就是沒考慮原輔料相容性的功能性因素。比如潤滑劑硬脂酸鎂與崩解劑或粘合劑反應(yīng)或選擇不合適等，都會造成溶出的變化。
另外，生物學(xué)方面，要重點強(qiáng)調(diào)是包括相容性問題影響藥物吸收、生物利用度等，有些藥物在簡單的二元混合尤其是固體混合的狀態(tài)下，無法預(yù)估生物學(xué)。比如有的藥物在體內(nèi)或與食物同時服用時，食物里的鈣離子、鎂離子、其他配位金屬離子等對藥物形成螯合物，螯合之后變成大分子，就可能改變體內(nèi)的吸收，這就屬于生物學(xué)方面的影響，常規(guī)做法不容易被預(yù)測，也更容易被忽略。因此，生物學(xué)的影響也比較關(guān)鍵。
很多藥物上市之后才發(fā)現(xiàn)，生物利用度跟飲食或服用方法相關(guān)，就只能在說明書中去特意強(qiáng)調(diào)，不能與某些食物同食或避開某些食物。或者加一些起螯合作用的食物比如柚汁，柚汁能螯合鈣離子。其實通常說明書將這些限定下來，可能就是前期設(shè)計沒有考慮周到。例如氨錄地平、非洛地平，尤其是氨錄地平，有說仿制藥吃了之后效果不好，但實際上，有沒有可能是每個人服用的狀態(tài)不一樣。另外，處方里有磷酸氫鈣輔料，不同來源的磷酸氫鈣在無定形多少或結(jié)晶度高低等方面有沒有差異。輔料的這種差異會不會導(dǎo)致游離的鈣離子水平變化，而引起體內(nèi)氨錄地平因螯合而發(fā)生吸收變化？當(dāng)然這些需要更多的研究去證實。但是比如艾曲泊帕這個藥物、或者一些四環(huán)素類藥物受鈣離子螯合而影響吸收的結(jié)論是得到證實了的。艾曲泊帕的案例已經(jīng)證實，加入VE TPGS這種輔料就能降低螯合影響，因此也就提示了這種類型的原輔料相容性問題的新的解決思路。
中國粉體網(wǎng)：非常感謝李總接受我們的采訪！
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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