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連續(xù)工藝熱熔擠出機24mm

無論制藥行業(yè)還是學(xué)術(shù)界，都認為HME正在成為一項創(chuàng)新性藥物傳遞技術(shù)。HME技術(shù)是一項多學(xué)科交叉的先進技術(shù)，將工程技術(shù)和藥學(xué)創(chuàng)造性地銜接起來進行藥物傳遞研究。熱熔擠出技術(shù)具有如下優(yōu)點：

連續(xù)工藝

更少的工藝步驟

可重復(fù)性高

無溶劑

可在線監(jiān)測

低的固定投資

熱熔擠出具有的多單元操作(輸送、熔融、混合、脫揮和泵送)并可在線監(jiān)測，符合FDA鼓勵的PAT Initiative連續(xù)工藝，因此應(yīng)用潛力巨大。

傳統(tǒng)間歇法制藥工藝包括高速濕法制粒、噴霧干燥制粒和流化床制粒等，較之HME技術(shù)，具有如下無可避免的缺點：

批次之間的波動風(fēng)險要求特別嚴(yán)苛的控制程序

成分改變的次序和方法

加入黏結(jié)劑的技術(shù)和時間

批次結(jié)束的時間點

產(chǎn)品開發(fā)階段即需大型設(shè)備以避免放大的風(fēng)險

(昂貴的)API的用量很大

難以在生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)少量樣品

從設(shè)備放大和占地空間的角度對HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法比較可知，HME具有占地空間小，放大較易的優(yōu)勢，如圖3所示。

HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較

圖3 HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較

從工藝過程可重復(fù)性的角度對HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法比較可知，HME技術(shù)制備的藥物粒徑大小的波動大幅下降，即可重復(fù)性大幅提高，如圖4所示。

HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法的工藝可重復(fù)性比較

圖4 HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法的工藝可重復(fù)性比較

熱熔擠出制藥領(lǐng)域的應(yīng)用

熱熔擠出技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用主要有提高藥物的溶解度和生物利用度，制備緩控釋或遲釋制劑，制備定位釋放制劑，非胃腸道貯庫和局部藥物傳遞系統(tǒng)和掩蓋API的不良味道。

提高藥物溶解度和生物利用度

生物制藥分類系統(tǒng)(biopharmaceuticalclassificationsystem, BCS)根據(jù)藥物在水中溶解度和在腸道內(nèi)滲透性的不同，將藥物分為4類，如圖5所示。其中，Ⅱ類和Ⅳ類藥物的溶解性均較差，而目前40%的在售、80%～90%的在研藥物均被歸于Ⅱ類和Ⅳ類，因此該類藥物溶解度的提升對于改善其吸收意義重大。同時，正處于開發(fā)階段的BCS II類和IV類API仍將不斷增長，如圖6所示。

要提高難溶性藥物溶解度，需對藥物進行前處理，常用方法有化學(xué)法和物理法兩種。在藥劑學(xué)研究中，以物理法最為常用。常用的物理法中微粉化技術(shù)和固體分散技術(shù)最為常用。藥物微粉化以后，表面自由能大，有自發(fā)聚集的趨勢，降低了微粉化效果。因此，固體分散技術(shù)成為改善藥物溶解度的首選技術(shù)。但傳統(tǒng)固體分散技術(shù)中，溶劑法污染環(huán)境且使用的有機溶劑很難除盡;噴霧(冷凍)干燥法工藝費時和成本高。作為目前較為先進的固體分散技術(shù)，HME技術(shù)通過優(yōu)選載體，可以使藥物以無定形狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài)溶解在載體中，使藥物和載體達到分子水平的混合，能夠明顯提高藥物的溶解度。

靶向制劑的研究中。Cassidy等使用熱熔擠出技術(shù)，考察以Eudragit S100為載體，制備含有光敏劑治療藥物的結(jié)腸靶向制劑，該靶向制劑能夠在結(jié)腸部位較好地釋放光敏劑，對結(jié)腸部位耐藥菌引起的疾病具有較好的治療作用。 Miller等以EudragitL100-55為載體、卡波姆974P(20%或40%)為穩(wěn)定劑，采用HME技術(shù)制備非晶態(tài)伊曲康唑固體分散體，并進一步制備了腸溶靶向制劑，該制劑將藥物靶向運輸?shù)叫∧c部位，提高抗真菌治療效果。研究結(jié)果表明，該制劑具有腸溶性能并減緩藥物在酸性條件下的釋放，顯著增加伊曲康唑在小腸的靶向吸收。