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        生物過程中溶液中濃度測量技術(shù)比較

        生物過程中溶液中濃度測量技術(shù)比較
        上海奧法美嘉生物科技有限公司  2023/03/10  |  閱讀:286

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        生物過程溶液中濃度測量技術(shù)比較



        生物制藥制造涉及復(fù)雜的工藝步驟,嚴(yán)格的生產(chǎn)條件能最大限度地提高生物產(chǎn)品的產(chǎn)量、純度和質(zhì)量。近年來,過程分析技術(shù)(PAT)越來越多地被用于實(shí)時(shí)監(jiān)控關(guān)鍵的過程和性能參數(shù)。PAT技術(shù)能更好地控制生產(chǎn)條件,工藝流體中的溶液濃度是許多生物處理步驟中實(shí)現(xiàn)成品質(zhì)量一致性所需的重要參數(shù)




        濃度測量的關(guān)鍵需求


        許多生物制藥制造工藝步驟需要測量溶液中溶質(zhì)的濃度。對于上游過程,進(jìn)料和生物反應(yīng)器中成分的濃度對于細(xì)胞代謝和生長非常重要,同時(shí)要確??芍貜?fù)操作;在下游過程中,需要大量的溶液(包括緩沖液)來進(jìn)行層析和超濾/透析(UF/DF)步驟。制備不當(dāng)?shù)娜芤嚎赡軙ο掠芜^程產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響(例如,產(chǎn)品無法與色譜柱結(jié)合或不正確地配制原料藥)。


        因此,溶質(zhì)濃度的測量是溶液制備過程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟,確保溶液在引入過程之前已經(jīng)被正確地配制。此外,在色譜運(yùn)行期間,通過對溶液進(jìn)行在線監(jiān)測,可以提供用于生成鹽梯度的輸入控制參數(shù),進(jìn)行在線稀釋緩沖液,并監(jiān)測在色譜運(yùn)行的每個(gè)步驟(例如平衡、洗滌和洗脫)中是否使用了正確的溶液。



        工藝過程中流體濃度的測量在清潔操作中十分重要,對清潔液進(jìn)行濃度測量以確定清潔溶液中酸、堿或清潔劑濃度是否處于適當(dāng)水平。未進(jìn)行該測量可能會導(dǎo)致清潔不充分、系統(tǒng)組件損壞以及系統(tǒng)停機(jī)時(shí)間延長。濃度測量還用于監(jiān)測清潔過程所需要沖洗系統(tǒng)的水中的溶質(zhì)濃度,可以檢測清洗過程中清潔劑是否去除。




        濃度測量技術(shù)概覽


        要讓生物制藥制造商相信上游和下游生產(chǎn)過程中使用和產(chǎn)生的工藝流體是符合規(guī)定的濃度,擁有易于使用、有效且高效的濃度測量方法非常重要。理想的技術(shù)必須是可靠的,并且提供高精度和可重復(fù)性以及快速響應(yīng)時(shí)間。


        電導(dǎo)率是衡量溶液傳導(dǎo)電流能力的指標(biāo)(1)。它可以通過在電極之間施加電壓,測量產(chǎn)生的電流,并確定溶液的電阻率(由此計(jì)算電導(dǎo)率)來測量。溶質(zhì)在溶液中導(dǎo)電的程度取決于其離子特性和濃度。因此,測量電導(dǎo)率是確定離子溶液濃度的好方法。


        但是這種方法在測量含有非離子和弱離子物質(zhì)的溶液濃度的能力方面受到一定限制,包括許多生物處理溶液中的成分。使用電導(dǎo)率來精確測定許多生物制藥溶液中成分的濃度相對困難。


        溶液的pH值是衡量溶液酸度或堿度的指標(biāo)。具體來說,pH值測量水合氫離子的濃度(2)。因此,它是解離時(shí)產(chǎn)生水合氫離子的物質(zhì)的水溶液濃度的有效指標(biāo)。


        但對于不產(chǎn)生水合氫離子的工藝流體,它的用途有限。


        滲透壓是一種基于由于給定溶質(zhì)(3)的存在而導(dǎo)致的溶液凝固點(diǎn)變化(或凝固點(diǎn)降低)的濃度測量方法。溶質(zhì)使溶液的凝固點(diǎn)降低到比純?nèi)軇┑哪厅c(diǎn)低的值。一般情況下,溶質(zhì)濃度越大,凝固點(diǎn)降低越大;因此,濃度的大小與抑制程度相關(guān)。與電導(dǎo)率和pH值通常用作在線技術(shù)不同,滲透壓是一種離線測量技術(shù),不能提供實(shí)時(shí)信息。



        折射率:當(dāng)光線從一種介質(zhì)進(jìn)入另一種介質(zhì)時(shí),由于光在每種介質(zhì)中傳播速度的變化,光線會彎曲成一定角度。一種介質(zhì)的折射率(IoR)是真空中的光速與該介質(zhì)中的光速之間的比率(4)。不同濃度的溶質(zhì)溶液具有不同的折射率。因此,確定溶液的IoR可以直接測量溶液的濃度。


        在傳統(tǒng)的折射計(jì)中,光源照射在樣品上,然后光線穿過溶液。這樣,分析人員就可以確定光的傳輸。然而,使用這種方法的結(jié)果可能會受到溶液中的濁度以及光的衍射和吸收的影響(1)。


        一種較新的使用發(fā)光二極管(LED)反射IoR技術(shù)。來自LED的光線照射到光學(xué)窗口上,該光學(xué)窗口與待分析的工藝流體或產(chǎn)品溶液接觸。光在臨界角(θc)反射出光學(xué)窗口,在那里它被折射到流體。這個(gè)角度可以通過使用光電二極管陣列探測器分析反射光來確定。臨界點(diǎn)取決于溶液濃度。因此,分析人員可以迅速檢測到濃度的變化。使用這種方法測試的結(jié)果不受溶液濁度或衍射和光吸收的影響。


        與電導(dǎo)率和pH值不同,溶液的折射率與它的電荷情況或酸性無關(guān)。由于該技術(shù)可以非??焖俚卮_定溶液的IoR,所以適用于實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)的在線分析,可以對工藝變化立即做出響應(yīng)。此外,IoR監(jiān)測很容易從實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展到商業(yè)生產(chǎn),而不會對精度有所損傷。這使得該技術(shù)適用于需要濃度監(jiān)測的生物制藥應(yīng)用。



        研究目的、材料和方法


        這項(xiàng)研究的主要目的是比較電導(dǎo)率、IoR和滲透壓的性能,以測量生物制藥生產(chǎn)中經(jīng)常使用的不同類型溶液的濃度。北卡羅來納州立大學(xué)的生物制造培訓(xùn)與教育中心(BTEC)進(jìn)行了這項(xiàng)分析技術(shù)評估。


        為了評估,我們準(zhǔn)備了幾種生物制藥加工中常用的不同水溶液(表1)。我們測量了每種溶液的電導(dǎo)率、IoR和滲透壓。我們選擇的溶液包括一系列不同濃度的含有不同溶質(zhì)的液體。這些溶質(zhì)可分為離子型、非離子型和有機(jī)緩沖液。我們在生物制藥過程中可能使用的pH值條件下制備有機(jī)緩沖溶液,不需要調(diào)整pH值。


        對于每種溶液,我們分別使用220型電導(dǎo)率儀(Denver Instruments)、BT128型IoR濃度監(jiān)測儀(Entegris)和3320型微滲透儀(Advanced Instruments)測量電導(dǎo)率、折射率和滲透壓。我們繪制了每種測試方法(電導(dǎo)率,IoR和滲透壓)對每種溶液濃度的響應(yīng)。線性響應(yīng)是一個(gè)重要的方法屬性,因?yàn)樗试S簡單地量化溶液濃度。因此,我們使用響應(yīng)的線性度來評估方法的有效性。



        結(jié)果與討論

        我們將在下面討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果。


        離子濃度:圖1和圖2顯示了NaCl溶液在0.1M到2 M濃度范圍內(nèi)的結(jié)果,每種方法都給出了合理的線性響應(yīng)。但是,由于樣品的凝固點(diǎn)過低(超出了本研究所用的滲透計(jì)的測量范圍),高濃度NaCl(2M)溶液的滲透壓無法測定。


        我們對氫氧化鈉溶液進(jìn)行了類似的測量(數(shù)據(jù)未顯示)。然而,與NaCl的結(jié)果一樣,NaOH(2 M)的最高濃度的滲透壓超出了滲透計(jì)的范圍。此外,2M NaOH的電導(dǎo)率也超出了量程(300 mS/cm)的范圍。因此,無論是電導(dǎo)率還是滲透性都無法提供所研究的濃度范圍內(nèi)的讀數(shù)。相比之下,IoR在整個(gè)濃度范圍內(nèi)呈線性響應(yīng)。




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        圖1:NaCl:電導(dǎo)率和折射率性能

        圖2:NaCl:滲透壓和折射率性能



        非離子溶液:圖3和圖4顯示了乙醇溶液的電導(dǎo)率、IoR和滲透壓測量。沒有一種檢測方法在研究的濃度范圍內(nèi)(10-75v/v)提供線性響應(yīng)。然而,IoR方法提供了三種測試方法中較好的結(jié)果。正如預(yù)期的那樣,乙醇溶液的電導(dǎo)率值相當(dāng)?shù)?,與濃度不是線性相關(guān)。當(dāng)酒精濃度≥0.25 v/v時(shí),溶液不結(jié)冰。所以我們無法確定它們的滲透壓。與離子溶液一樣,IoR在整個(gè)濃度范圍內(nèi)具有最佳的線性響應(yīng)。


        對聚山梨酯80溶液的測量結(jié)果與乙醇溶液相似。在0.5-5v/v濃度范圍內(nèi),聚山梨酸酯80溶液的IoR和滲透壓測量值呈線性(數(shù)據(jù)未顯示)。與乙醇的結(jié)果不同,聚山梨酸酯80的電導(dǎo)率和濃度的圖根據(jù)線性最小二乘擬合的決定值系數(shù)顯示出一定的線性。由于聚山梨酯80是非離子型的,這個(gè)結(jié)果是出乎意料的。然而,測量的電導(dǎo)率值較低(均為5μS/cm以下),在這個(gè)低范圍內(nèi)的測量精度相當(dāng)?shù)汀?/p>




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        圖3:乙醇:電導(dǎo)率和折射率性能

        圖4:乙醇:滲透壓和折射率性能















        有機(jī)緩沖液:在不同的pH值下,3種有機(jī)緩沖液(2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、2-氨基-2-羥甲基丙烷-1,3-二醇(Tris)和2-[4-(2-qiang乙基)哌qin-1-基]乙磺酸(HEPES))的測定結(jié)果相似。圖5-8顯示了未調(diào)整和調(diào)整到pH 8的Tris溶液的數(shù)據(jù)。在10-500 mM的濃度范圍內(nèi),pH為8的Tris溶液對所有測量方法都呈線性響應(yīng)。值得注意的是,在沒有調(diào)整pH的情況下,電導(dǎo)率和濃度之間的關(guān)系不是線性的。這些有機(jī)緩沖液只是弱離子的,在低電導(dǎo)值時(shí),準(zhǔn)確度和精密度會受到影響。用酸調(diào)節(jié)pH到8,此時(shí)的Tris溶液的電導(dǎo)率數(shù)據(jù)與濃度呈線性關(guān)系,這是由于調(diào)節(jié)pH用的酸的關(guān)系(HCl)



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        圖5:Tris無pH調(diào)節(jié):電導(dǎo)率和折射率性能

        圖6:Tris無pH調(diào)節(jié):滲透壓和折射率性能

        image.png                image.png                

        圖7:Tris pH值8:電導(dǎo)率和折射率性能

        圖8:Tris pH值8:滲透壓和折射率性能



        表2總結(jié)了所使用的每種分析方法的決定系數(shù)(R2)。R2是數(shù)據(jù)與擬合線性回歸線的接近程度的統(tǒng)計(jì)度量(5)。該表清楚地表明,電導(dǎo)率是確定離子溶液和有機(jī)緩沖液濃度的合適方法。然而,這不是一種適合于測定非離子溶液濃度的方法。


        表2中的結(jié)果還表明,雖然滲透壓適用于本研究評估的大多數(shù)溶液,但由于缺乏凍結(jié),較高的溶質(zhì)濃度可能導(dǎo)致滲透壓值不確定。還應(yīng)該注意的是,滲透壓是一種離線方法,不能用于在線分析。值得注意的是,表2表明,在所有濃度下,只有IoR對所有溶液都有線性響應(yīng)。


        我們觀察到所有方法都有良好的精度,盡管導(dǎo)電性能測試的重復(fù)性略低于IoR和滲透性測試,特別是在低導(dǎo)電性能值時(shí)。具體來說,電導(dǎo)率測量需要頻繁校準(zhǔn),讀數(shù)穩(wěn)定需要時(shí)間。



        有效的濃度測量與IoR法

        生物制藥生產(chǎn)中的質(zhì)量控制是生產(chǎn)安全有效的生物藥物的關(guān)鍵。生物制藥生產(chǎn)中使用的工藝流體的準(zhǔn)確濃度測量對于確保一致的加工,產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)量至關(guān)重要。在線PAT方法的開發(fā)提高了公司實(shí)時(shí)監(jiān)測和控制生物過程的能力。


        對于濃度測量,本研究表明IoR技術(shù)優(yōu)于傳統(tǒng)的濃度測量方法,如電導(dǎo)率和滲透壓。IoR方法對所有測試溶液的濃度都產(chǎn)生了優(yōu)秀的線性相關(guān)性。由于IoR能夠?qū)ι镏扑幧a(chǎn)中常用的許多不同類型的試劑在更寬的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行有效的實(shí)時(shí)濃度測量,具有很高的準(zhǔn)確度和精度,因此,它在實(shí)時(shí)在線測量工藝流體濃度方面具有很大的潛力。



        參考文獻(xiàn)

        1 Electrical Conductivity(o) and Resistivity (p).US Environmental Protection Agency.



        2 CADDIS:Tbe Causal Analysis/Diagnosis Decision Information System, Volume 2:Sources, Stressors, and Responses; pH.US Environmental Protection Agency


        3 Lobdell DH.Osmometry Revisited;


        4 Refractive Index Theory. University of Toronto Scarborough;


        5 Frost J. Regression Analysis: How DoI Interpret R-squared and Assess the Goodnessof-Fit? Tbe Minitab Blog 30 May 2013;


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