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通過(guò)高壓微射流破碎混懸劑團(tuán)聚體

摘要：水難溶性藥物占新藥的比重約為90%以上，可通過(guò)制備成混懸劑等方式，以提高其溶解性。高壓微射流均質(zhì)機(jī)在高壓作用下使物料以極大流速流經(jīng)固定孔道的均質(zhì)腔，在此過(guò)程中物料受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用，可使混懸劑團(tuán)聚體達(dá)到破碎的效果，從而獲得粒徑更低，均一性更好的樣品。

目的：探究高壓微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)混懸劑團(tuán)聚體的破碎效果。

方法：使用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)破碎混懸劑團(tuán)聚體，破碎的納米混懸劑使用美國(guó)PSS納米粒度及Zeta電位分析儀、多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀進(jìn)行表征，以此探究微射流均質(zhì)的破碎效果。

結(jié)論：結(jié)果表明，微射流均質(zhì)機(jī)具有優(yōu)秀的尾端處理能力，相比原液，均質(zhì)1.5h后3μm以上的尾端大顆粒去除率達(dá)到了99.7%，并且樣品粒徑更小，均一性更好，同時(shí)也獲得了更好的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)結(jié)合美國(guó)PSS粒度儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀，可為混懸劑的制備和檢測(cè)提供整套的指導(dǎo)方案。

關(guān)鍵詞：混懸劑 團(tuán)聚體 均質(zhì)機(jī) 微射流 粒度儀 SPOS技術(shù) 穩(wěn)定性 粒徑破碎

正文

在新藥的開(kāi)發(fā)中，約有90％的新藥為水難溶性藥物。但難溶性藥物在胃腸道的溶出速率較慢，致使其吸收受限、生物利用度低【1】。目前，難溶性藥物可以通過(guò)添加助溶劑、固體分散技術(shù)等制成混懸劑、脂質(zhì)體等，以達(dá)到增溶的效果【2】。其中混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非勻相的液體藥劑?；鞈覄儆诖址稚Ⅲw系，分散相質(zhì)點(diǎn)一般在0.5~10μm，但團(tuán)聚體的粒子小到幾微米，大可到幾十微米。

目前，混懸劑的制備方法有分散法，包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法。介質(zhì)研磨法操作簡(jiǎn)單，但是在研磨過(guò)程中有可能混入一定量的研磨介質(zhì)，用藥后可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果，所以該法不適用于制備注射用納米混懸劑。相比介質(zhì)研磨法，高壓均質(zhì)法適用范圍廣，且所得納米混懸劑的粒徑分布范圍窄，操作簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，目前已成為比較常用的方法之一【3】。Wang Z等【4】采用高壓勻質(zhì)法制備了小檗堿納米混懸劑；給實(shí)驗(yàn)組小鼠灌胃50 mg/kg劑量的小檗堿納米混懸劑8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有明顯的降血糖、降膽固醇和減輕體質(zhì)量的效果，其療效優(yōu)于等劑量的普通市售小檗堿制劑。

本文采用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)PSI-20制備納米混懸劑，搭配美國(guó)PSS粒度儀公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分別對(duì)平均粒徑和尾端大顆粒進(jìn)行檢測(cè)，并使用德國(guó)LUM公司的LumiSizer對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行分析，考察微射流均質(zhì)機(jī)的均質(zhì)工藝。

微射流均質(zhì)機(jī)

品牌：意大利PSI，PSI-20（實(shí)驗(yàn)、小試型），PSI-40系列（小試、中試型）；Infinity系列（生產(chǎn)型）

原理：高壓微射流均質(zhì)機(jī)通過(guò)電液傳動(dòng)的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)固定幾何結(jié)構(gòu)均質(zhì)腔中的微管通道，物料流在此過(guò)程中受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用，使得平均粒徑降低、體系分散更加均一，由此獲得理想的均質(zhì)或乳化結(jié)果。

制備關(guān)鍵點(diǎn)：均質(zhì)腔孔徑和類型、均質(zhì)壓力、均質(zhì)次數(shù)

納米粒度及Zeta電位分析儀

品牌：美國(guó)PSS，Nicomp Z3000系列

原理：納米粒度儀采用動(dòng)態(tài)光散射原理(DLS)檢測(cè)分析樣品的粒度分布。基于多普勒電泳光散射原理檢測(cè)ZETA電位。其主要用于檢測(cè)納米級(jí)別及亞微米級(jí)別的體系，粒徑檢測(cè)范圍0.3nm-10μm，ZETA電位檢測(cè)范圍為+/-500mV。DLS從傳統(tǒng)的光散射理論中分離，關(guān)注光強(qiáng)隨著時(shí)間的波動(dòng)行為。我們通過(guò)光強(qiáng)值的波動(dòng)得到自相關(guān)函數(shù)，從而獲得衰減時(shí)間常量τ，根據(jù)公式換算獲得粒子的擴(kuò)散系數(shù)D，再根據(jù)Stocks-Einstein方程計(jì)算粒徑大小。

檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn)：粘度、折光率、溫度

多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀

品牌：美國(guó)PSS，AccuSizer A7000AD系列

原理：?jiǎn)蝹€(gè)粒子通過(guò)狹窄的光感區(qū)時(shí)阻擋了一部分入射光，引起到達(dá)檢測(cè)器的入射光強(qiáng)度瞬間降低，強(qiáng)度信號(hào)的衰減幅度理論上與粒子橫截面(假設(shè)橫截面積小于光感區(qū)的寬度)，即粒子直徑的平方成比例。用標(biāo)準(zhǔn)粒子建立粒徑與強(qiáng)度信號(hào)大小的校正曲線。儀器測(cè)得樣品中顆粒通過(guò)光感區(qū)產(chǎn)生的信號(hào)，根據(jù)校正曲線計(jì)算出顆粒粒徑。PSS的SPOS單粒子光學(xué)傳感技術(shù)，通過(guò)光散射增加對(duì)小粒子的靈敏度，將單顆粒傳感器的計(jì)數(shù)下限拓展至0.5μm。A7000AD采用自動(dòng)稀釋模式，可有效將高濃度樣品快速稀釋至合適濃度并進(jìn)行檢測(cè)。針對(duì)易沉降顆粒，采用meter pump抽樣模式，優(yōu)先識(shí)別更大顆粒，確保檢測(cè)準(zhǔn)確可靠。

檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn)：濃度、稀釋液/分散液性質(zhì)、流速。

穩(wěn)定性分析儀

品牌：德國(guó)LUM，LumiFuge or LumiSizer系列

原理：使用STEP (Space-Time Extinction Profiles) 技術(shù)，將裝好樣品的樣品管置于平行的單色短脈沖光束中，通過(guò)CCD檢測(cè)器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)穿過(guò)樣品后透光率變化。得到不同時(shí)間，不同位置下樣品透光率譜圖，從而分析樣品在分離過(guò)程中的變化。采用加速離心的方式能夠物理加速樣品，直接且有效測(cè)試樣品穩(wěn)定性。最快可實(shí)現(xiàn)2300倍重力加速度。無(wú)需稀釋或知道樣品成份，只需要放入樣品就可觀察整個(gè)樣品的指紋圖譜，可分析樣品不穩(wěn)定的原因（如：分層、沉降或絮凝）加以分類和理解，并得知穩(wěn)定性排序。同一時(shí)間可最多測(cè)試12個(gè)樣品，此外，可實(shí)現(xiàn)4~60℃范圍內(nèi)溫控，適用范圍廣且省時(shí)省力。

檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn)：透光率、不穩(wěn)定性指數(shù)、遷移速率、指紋圖譜、預(yù)估有效期

制備和表征

微射流均質(zhì)機(jī)制備參數(shù)：

壓力：1500bar、 Y型腔：75μm、 實(shí)時(shí)流速： 18.2L/H(≈303mL/min)；均質(zhì)時(shí)間：1.5h

納米粒度儀表征參數(shù)：

粒徑：測(cè)試時(shí)間：3min、溫度：23℃、折光率：1.333、粘度：0.933CP；

多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀表征參數(shù)：

target：3000顆/mL 、 測(cè)量時(shí)間：120S、 測(cè)試下限：500nm；

穩(wěn)定性分析儀表征參數(shù)：

轉(zhuǎn)速：4000轉(zhuǎn)、 掃描間隔：10s、掃描次數(shù)：1000次、溫度：25℃；光源波長(zhǎng)：近紅外810nm

結(jié)果分析

平均粒徑及Zeta電位檢測(cè)結(jié)果：

尾端大顆粒分布檢測(cè)結(jié)果：

LUM穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果：

總結(jié)

使用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)混懸劑團(tuán)聚體進(jìn)行破碎，混懸劑的尾端大顆粒有明顯的去除，并且獲得了粒徑更小、均一性更好的樣品，同時(shí)也提高了混懸劑的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質(zhì)搭配美國(guó)PSS粒度儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀，可為混懸劑的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供整套解決方案。

引用：

[1] 蒲曉輝，張曉，孫進(jìn)，等.納米混懸劑的應(yīng)用及體內(nèi)外行為研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，30

[2] 冀艷艷，韓國(guó)華，朱澄云.改善口服難溶性藥物生物利用度的方法[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2012，10（5）：86.

[3] 郭靜靜, 李仙義, 袁海龍,等. Herpetrione納米混懸劑的制備及藥動(dòng)學(xué)初步研究[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2012(24):2004-2007.

[4] Wang Z ,  Wu J ,  Zhou Q , et al. Berberine nanosuspension enhances hypoglycemic efficacy on streptozotocin induced diabetic C57BL/6 mice.[J]. Evidence-Based Complementray and Alternative Medicine,2015,(2015-3-17), 2015, 2015:239749.