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動態(tài)光散射 (DLS) 正在成為制藥行業(yè)中越來越流行的亞微米級藥物粒度分析技術(shù)。本技術(shù)說明試圖為使用此技術(shù)進(jìn)行方法開發(fā)和驗證放行測試的客戶提供指導(dǎo)。

1引言

雖然 DLS 在制藥行業(yè)廣泛使用，但關(guān)于方法開發(fā)和驗證主題的文章很少。唯一提及 DLS 的藥典測試是 USP <729>脂質(zhì)注射乳劑中的球體大小分布。1 因此，本文提供了有關(guān)在制藥行業(yè)中使用 DLS 的一些見解。

2USP<729>

此標(biāo)準(zhǔn)要求使用 100、250 和 400 nm 三個尺寸規(guī)格的 PSL 標(biāo)準(zhǔn)粒子來驗證 DLS 系統(tǒng)。本文作者不理解為什么選擇這些粒徑，尤其是合格/不合格的標(biāo)準(zhǔn)是 500 nm。

許多使用DLS 的專家認(rèn)為，僅以一種粒徑進(jìn)行測試應(yīng)該即可驗證系統(tǒng)是否正常運(yùn)行。對這些標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行3次測量，強(qiáng)度加權(quán)平均粒徑和標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)與預(yù)期值在可接受的誤差范圍內(nèi)一致。而可接受的度是根據(jù)“在可接受的誤差范圍內(nèi)”給出的。也許平均粒徑在 ±10% 的范圍內(nèi)是合理的。

系統(tǒng)適用性部分指出，如果 CV 不超過 10%，則分析標(biāo)準(zhǔn)品時的重現(xiàn)性符合標(biāo)準(zhǔn)。通過 USP <729> 測試要求強(qiáng)度平均粒徑小于 500 nm (0.5 μm) 并且卡方值 (x2) 保持“可接受的低”。Nicomp? 用戶手冊指出，良好的高斯結(jié)果的卡方值低于2 - 3。因此卡方值 <3 表示通過結(jié)果。

3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說明

因為USP <729> 測試是唯一使用 DLS 的藥典專著，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定值得考慮，但藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一定適合所有藥物。一種更常見的規(guī)范方法是定義強(qiáng)度平均值的值和范圍以及與分布寬度相關(guān)的一些計算。DLS 的 ISO 標(biāo)準(zhǔn)建議關(guān)注強(qiáng)度平均值和多分散性指數(shù)(PI)。

作者看到的一些 DLS 規(guī)格包括 D10、D50 和 D90 的值。這些值可能來自制藥行業(yè)廣泛使用激光衍射進(jìn)行粒度分析。USP <429> 測試光衍射測量粒徑3經(jīng)常使用 D10、D50 和 D90。設(shè)置質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的另一種方法是從USP<429>中借鑒重現(xiàn)性相關(guān)內(nèi)容， USP <429> 中“重復(fù)”部分給出的基于體積分布的重現(xiàn)性范圍為：

● D50 = 10%

● D10, D90 = 15%

● 在 10 μm 以下，這些最大值可以加倍

遵循這些指南的內(nèi)容，DLS 規(guī)格（根據(jù)定義尺寸小于 10 μm）對于強(qiáng)度平均值可以是可重復(fù)的 ±20%，對于 PI 或其他計算結(jié)果指示分布寬度是可重復(fù)的 ±30%。對于某些藥品，這可能是一個可以接受的范圍，但要注意當(dāng)粒徑非常小時出現(xiàn)的統(tǒng)計問題。如果平均粒徑為 500 nm，±20%，則范圍為 400 – 600 nm，這還不錯。但對于平均粒徑為 10 nm 的蛋白質(zhì)，范圍則為 8-12 nm，這樣的粒徑跨度變得非常挑戰(zhàn)且難以接受。

4方法開發(fā)

在開發(fā)方法之前，需要調(diào)查樣品制備問題。這可以從簡單的（將樣品移入比色皿中）到復(fù)雜的（用表面活性劑和超聲波分散）。樣品制備的主題超出了本文檔的范圍，但已在之前的技術(shù)說明中討論過。4 使用 DLS 制備樣品進(jìn)行分析時需要考慮的一些建議包括：

優(yōu)化樣品制備步驟和儀器設(shè)置后，就可進(jìn)行測試重復(fù)性實驗。調(diào)查分析時間的微小變化是否對結(jié)果有任何重大影響。如果該方法需要 5 分鐘的分析時間，則在 4 分 30 秒和 5 分 30 秒時測試。檢查結(jié)果是否相同。

一旦方法得到優(yōu)化，下一步就是按照標(biāo)準(zhǔn) FDA 指南記錄該方法。5 目標(biāo)是足夠詳細(xì)地描述程序，以便其他操作員可以執(zhí)行相同的測試并生成相同的結(jié)果。列出了必須包含的基本信息：

5關(guān)于參考標(biāo)準(zhǔn)和材料的說明

如上所述，我們認(rèn)為單個粒徑的測試足以驗證系統(tǒng)是否正常運(yùn)行。多家供應(yīng)商提供多種粒徑標(biāo)準(zhǔn)品，客戶可以選擇他們推薦使用的樣品。但Entegris對兩種 PSL 標(biāo)準(zhǔn)粒子擁有豐富經(jīng)驗，這些也是我們通常建議客戶用來驗證其 Nicomp6 的樣本。Thermo Fisher 3000 系列 NIST 可溯源 90 nm 標(biāo)稱 PSL 標(biāo)準(zhǔn)通常用于驗證 Nicomp 性能。樣品的目錄號為 3090A，認(rèn)證值為 92 ± 3 nm。另一個經(jīng)常使用的樣品是 Thermo Fisher 目錄號 5009A，值為 90 nm。該樣品不可追溯到 NIST，但我們有足夠的經(jīng)驗推薦使用該樣品，而且它比 3000 系列產(chǎn)品便宜。

注：DLS 是一種不需要校準(zhǔn)的第一原理技術(shù)。該系統(tǒng)使用一種或多種 PSL 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證。如果系統(tǒng)未通過驗證步驟，則無法進(jìn)行調(diào)整以使結(jié)果進(jìn)入預(yù)期范圍。驗證結(jié)果失敗可能是由于系統(tǒng)工作不正常而需要維修，或者更常見的是標(biāo)準(zhǔn)粒子準(zhǔn)備不當(dāng)，應(yīng)在嘗試另一次測量之前重新準(zhǔn)備。

6儀器介紹

Nicomp納米激光粒度儀系列

Nicomp系列納米激光粒度儀采用動態(tài)光散射原理檢測分析樣品的粒度分布，基于多普勒電泳光散射原理檢測ZETA電位。