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1均一性與穩(wěn)定性控制

目前，大約40%的已批準(zhǔn)上市的藥物和90%正在開(kāi)發(fā)中的藥物，是由難溶性分子組成，屬于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BCS）中的Ⅱ類(lèi)和Ⅳ類(lèi)。一些已上市的藥物中仍存在溶解度差、滲透性低、代謝快、安全性和耐受性差等問(wèn)題，限制了其在臨床中的高效應(yīng)用[1]。將藥物開(kāi)發(fā)成納米尺寸的制劑有助于增強(qiáng)許多水溶性差藥物的生物利用度和溶解度。市場(chǎng)上已有多種納米藥物劑型，如納米粒、納米晶體、微乳、脂質(zhì)體、脂質(zhì)乳。其中，納米晶制劑占有很大比例。

藥物納米晶是將藥物粒徑降低至納米級(jí)，當(dāng)藥物以納米尺寸存在時(shí)，可高效提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，減少給藥體積、降低毒副作用，提高生物利用度。另一方面，20-1000 nm 范圍內(nèi)的納米晶尺寸可以顯著提高難溶性藥物的粘液穿透、內(nèi)吞作用和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，極大地影響納米晶在胃腸道的口服吸收效率，提高其口服生物利用度[2]。

在生產(chǎn)納米晶的過(guò)程中，由于表面積增大，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象，需要添加穩(wěn)定劑減少藥物晶體的聚集，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。對(duì)納米晶藥物進(jìn)行穩(wěn)定性分析可以篩選分散劑配方。

Alpharmaca

奧法美嘉平臺(tái)提供整套的納米晶藥物均一性和穩(wěn)定性的解決方案，可用于快速評(píng)估、優(yōu)化光刻膠色漿納米晶的配方和工藝：砂（珠）磨機(jī)、高壓微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)納米晶藥物進(jìn)行分散均質(zhì)處理、Nicomp粒度分析儀分析平均粒徑、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器分析大粒子濃度，Lum穩(wěn)定性分析儀快速分析納米晶藥物穩(wěn)定性，Entegris-ANOW濾芯過(guò)濾雜質(zhì)及大顆粒。

2納米晶藥物制備方法

納米晶藥物目前主要的制備方法包括“Bottom-up”技術(shù)和“Top-down”技術(shù)及兩者聯(lián)用技術(shù)，聯(lián)用技術(shù)又分為 NanoEdge 和 SmartCrystal技術(shù), 其中 SmartCrystal 技術(shù)包含了不同的專(zhuān)利,由數(shù)種技術(shù)組合而得（H69：即沉淀?高壓均質(zhì)組合技術(shù)；H42：即噴干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用；H96：即凍干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用；CT：介質(zhì)研磨法?高壓均質(zhì)組合法)，可以最大限度地減小藥物納米晶體的粒徑。[3]

“Top-down”技術(shù)又叫分散法，指通過(guò)機(jī)械力使大的藥物顆粒減小至納米級(jí)顆粒的方法，主要包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法，Bottom-up技術(shù)亦稱(chēng)為“沉淀法”（PrecipitationTechnique），基本原理是從藥物的過(guò)飽和溶液中沉淀出藥物納米晶體，可細(xì)分為溶劑-反溶劑沉淀法、超臨界流體法、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥法等。

分散法通過(guò)物理方法（研磨與高壓）將大粒徑藥物晶體粉碎至納米尺寸，通過(guò)這種方式獲得的納米晶藥物粒徑分布較窄，且可控（可以通過(guò)研磨時(shí)間的長(zhǎng)短，實(shí)現(xiàn)不同藥物粒徑）。另外由于過(guò)程中不需要有機(jī)溶劑，整體操作簡(jiǎn)單，工藝重現(xiàn)性好，易于工藝放大及進(jìn)一步產(chǎn)業(yè)化。成為了整個(gè)納米晶工藝中問(wèn)世最早，卻一直沿用到今的工藝，經(jīng)久而不衰[4]

無(wú)論是通過(guò)何種方法制備納米晶藥物，后續(xù)都需要對(duì)其平均粒徑、尾端大顆粒、穩(wěn)定性進(jìn)行檢測(cè)來(lái)篩選配方，PSS的Nicomp粒度分析儀可用于測(cè)試平均粒徑、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器可用于測(cè)試過(guò)大顆粒濃度、Lum穩(wěn)定性分析儀可用于快速篩選在不同工藝制備下納米晶藥物的穩(wěn)定性。

圖1 光刻膠用色漿均一性解決方案

3納米晶藥物粒度控制

濕法介質(zhì)研磨和高壓均質(zhì)是常見(jiàn)的納米晶制備方法，在納米晶藥物的生產(chǎn)上應(yīng)用廣泛，且均已有上市藥品。介質(zhì)研磨法可適用于油水均不溶藥物的納米晶體制備，該方法制備出的產(chǎn)品粒徑分布較窄、粒度均勻，但在制備中可能會(huì)由于研磨罐與研磨介質(zhì)之間的碰撞摩擦導(dǎo)致的尾料損耗會(huì)有產(chǎn)品污染的情況，因此不適用于注射途徑給藥及用于治療慢性疾藥物的制備。[5]

HM&M珠磨機(jī)

常見(jiàn)分散方法的球磨法或砂磨機(jī)，在分散時(shí)物料、磨珠與機(jī)體之間的撞擊會(huì)對(duì)納米晶顆粒造成損傷，磨損的材料進(jìn)入物料中會(huì)變成難以除去的雜質(zhì)，這對(duì)納米晶的純度產(chǎn)生不利的影響，此外，機(jī)械力過(guò)大時(shí)局部升溫過(guò)快，也會(huì)導(dǎo)致物料的不穩(wěn)定，日本HM&M珠磨機(jī)的UAM機(jī)型采用離心分離機(jī)分離珠粒，可使用Φ15μm ~ 1mm的珠粒。珠磨分散加工亞微米至納米級(jí)顆粒，是一臺(tái)多用途珠磨機(jī)?？捎糜谘心?00納米或更少的API制藥化學(xué)品，具有低污染，低損傷的特點(diǎn)?？梢砸愿〉牧Ｗ訐p傷對(duì)物料進(jìn)行分散，獲得粒子原有特性無(wú)損的產(chǎn)品。磨珠磨損少，能減少污染量。結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，易于更換磨珠，拆卸和清洗也十分方便。

HM&M利用離心力制造的珠料分離機(jī)，已獲得了日本政府頒發(fā)的“制造業(yè)杰出大師獎(jiǎng)”和“科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)”。

圖2 HM&M珠磨機(jī)