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綜述    

片劑和懸浮劑等劑型中原料藥的顆粒大小對(duì)制劑性質(zhì)及安全性具有重要的影響。研究分別采用光阻法單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)及激光衍射法對(duì)模型原料藥阿立哌唑粉末的粒度進(jìn)行測(cè)定，對(duì)兩種方法的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較分析。同時(shí)通過(guò)加入聚苯乙烯膠乳標(biāo)準(zhǔn)粒子對(duì)兩種方法對(duì)尾端粒子的敏感度進(jìn)行了考察比較。

結(jié)果表明SPOS測(cè)定結(jié)果的重現(xiàn)性良好，超過(guò)美國(guó)藥典USP429的標(biāo)準(zhǔn)，而激光衍射法不能滿足這一標(biāo)準(zhǔn)。與激光衍射法相比，SPOS技術(shù)對(duì)尾端粒子具有較高的靈敏度。SPOS技術(shù)十分有助于檢測(cè)原料藥樣品中是否存在可能會(huì)導(dǎo)致含量均勻性問(wèn)題和的大顆粒

關(guān)鍵詞 單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)；激光衍射；粒度；原料藥

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原料藥（Active Pharmaceutical Ingredient, API）可以通過(guò)各種劑型進(jìn)入患者體內(nèi)，包括口服，吸入，注射，眼部給藥、局域給藥以及栓劑等?？诜┬桶ㄆ瑒芤汉蛻腋?。片劑和懸浮劑中的顆粒大小很重要，因其會(huì)對(duì)粉末流動(dòng)，溶出速率1,2和含量均勻性3,4等特性產(chǎn)生較大影響。就含量均勻性而言，幾個(gè)大顆粒就可能導(dǎo)致劑量超過(guò)安全限度從而對(duì)患者健康有害。

測(cè)量口服劑型原料藥顆粒大小的技術(shù)很多，包括顯微鏡法，篩分法，激光衍射法和顆粒計(jì)數(shù)法。顯微鏡法是最直接的測(cè)量方法，并且可以顯示顆粒的形狀信息。篩分法測(cè)量粉末時(shí)通常用于測(cè)量較大粒徑的粒子（>50 mm）。激光衍射法可能是最常用的技術(shù)，因?yàn)檫@種方法快速、可重復(fù)，且適用的粒徑范圍大。顆粒計(jì)數(shù)法具有更高的分辨率并且可以給出定量的濃度結(jié)果。

光阻法單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（Single Particle Optical Sensing, SPOS）是一種高分辨率的顆粒計(jì)數(shù)和粒度分析儀。當(dāng)懸浮液中的顆粒經(jīng)過(guò)激光的光感區(qū)域，會(huì)相應(yīng)產(chǎn)生光消減和/或光散射現(xiàn)象（原理如圖1）。不同顆粒大小產(chǎn)生的不同程度光消減/光散射，再經(jīng)過(guò)脈沖高度分析儀和校準(zhǔn)曲線轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生的結(jié)果就是懸浮液中顆粒的濃度和粒徑分布。

Figure 1 SPOS principle

圖1 SPOS原理

激光衍射方法是一種常見(jiàn)的顆粒檢測(cè)技術(shù)，在很多行業(yè)有著廣泛的應(yīng)用包括醫(yī)藥行業(yè)（原理如圖2）5。從圖2可以看出，在樣品池（4）里的顆粒被一個(gè)或者多個(gè)激光（1）照射。激光和顆粒產(chǎn)生的散射信號(hào)被多個(gè)角度的探測(cè)器收集到（6,7）。

顆粒的粒徑大小和光散射角度成反比例的關(guān)系；大的檢測(cè)角度收集小粒徑顆粒的散射信號(hào)，小的檢測(cè)角度收集大粒徑顆粒的散射信號(hào)。然后基于夫瑯禾費(fèi)或者米氏散射的理論將收集到的光信號(hào)轉(zhuǎn)換成粒徑的大小分布?；诿资仙⑸淅碚?，可以在小于20μm的范圍內(nèi)得到準(zhǔn)確的結(jié)果，但是需要知道分散相準(zhǔn)確的折射率數(shù)值。

Figure 2: Laser diffraction principle 5

圖2：激光衍射法原理5

本研究采用光阻法單顆粒技術(shù)與激光衍射方法分別測(cè)試懸浮在液體中的原料藥粒徑大小。同時(shí)在原料藥的懸浮液中加入50μm的聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)粒子，比較兩種技術(shù)對(duì)于體系少數(shù)粒子的靈敏度。

1.儀器與試藥

AccuSizer A7000光阻法單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)粒度儀（含LE-400傳感器，動(dòng)態(tài)粒徑范圍 0.5-400μm，美國(guó)PSS公司），Mastersizer激光衍射分析儀（含HydroS液體取樣器，動(dòng)態(tài)粒徑范圍0.2-2000μm，英國(guó)Malvern公司）

阿立哌唑原料藥（粉體形式），辛基苯氧基聚（乙烯氧基）乙醇（Igepal CA-630，產(chǎn)品編號(hào)I3021，美國(guó)Sigma Aldrich公司），聚苯乙烯乳膠標(biāo)準(zhǔn)粒子（49.5 + 0.7 μm，產(chǎn)品編號(hào)：RA06B-N，美國(guó)Micro Measurement Laboratories 公司），聚苯乙烯乳膠標(biāo)準(zhǔn)粒子（49.5+ 0.8 μm，產(chǎn)品編號(hào)：44795，美國(guó)Thermo Fisher公司）

2.方法與結(jié)果

2.1   待測(cè)粒徑樣品的制備

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2.1.1  AccuSizer A7000單顆粒光學(xué)技術(shù)測(cè)量樣品制備

稱取0.05 g阿立哌唑原料藥，放入250 mL燒杯中。于藥物粉體表面滴3滴0.1%的辛基苯氧基聚（乙烯氧基）乙醇（Igepal CA-630）水溶液。加入150 mL去離子水。以探頭超聲超聲60秒以使藥物粉末分散均勻。

2.1.2  Mastersizer激光衍射分析儀樣品制備

稱取0.1 g阿立哌唑原料藥，放入250 mL燒杯中。于藥物粉體表面滴3滴0.1%的辛基苯氧基聚（乙烯氧基）乙醇（Igepal CA-630）水溶液。加入100 mL去離子水。以探頭超聲超聲60秒以使藥物粉末分散均勻。

兩種方法的樣品制備有一點(diǎn)不同，是因?yàn)?/span>SPOS技術(shù)可以比激光衍射方法有更低濃度檢測(cè)下限。

2.2   使用AccuSizer A7000 SPOS法測(cè)量樣品粒度分布

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對(duì)AccuSizer A7000粒度儀進(jìn)行清洗，將背景計(jì)數(shù)減少至200個(gè)顆粒/ mL以下。儀器設(shè)置如下：樣品量：100 μL；流速：60 ml/min；傳感器模式：求和；大小閾值：0.56 μL；攪拌速度：60%；目標(biāo)濃度：3500/mL；基線偏移量：0*；平衡體積：2 mL。

*基線偏移量為0，表示所有來(lái)自通道的數(shù)量都包含在計(jì)算結(jié)果之中。

具體測(cè)量方法如下：將燒杯放置于攪拌臺(tái)上，使樣品充分混合，以減少取樣誤差。將經(jīng)過(guò)濾的去離子水通過(guò)傳感器，直到濃度達(dá)到200個(gè)顆粒/ mL的背景計(jì)數(shù)為止。用吸管將100 μL樣品吸取到AD采樣器的60 mL攪拌碗中。樣品經(jīng)全自動(dòng)單階段加速稀釋，直到溶液中顆粒濃度低于3500粒子/mL。于測(cè)量開(kāi)始之前，以2 mL的樣品平衡溶液通過(guò)傳感器。樣品測(cè)量時(shí)間為60秒。儀器進(jìn)行自動(dòng)清洗，直到背景計(jì)數(shù)再次達(dá)到目標(biāo)值。

對(duì)樣品測(cè)定四次的粒徑分布如圖3所示，D10，D50，D90及每次測(cè)定的平均粒徑見(jiàn)表1。利用AccuSizer軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行計(jì)算，確定粒子直徑大于特定值的每克小液滴中所含的顆粒數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表2。

Figure 3 Overlay of size distributions tested by SPOS four times

圖3 SPOS測(cè)定樣品粒徑四次結(jié)果曲線

Table 1 D10, D50, D90 and mean size of the sample by SPOS

表1 樣品的D10，D50，D90及平均粒徑

Table 2 Cumulative number of particles/gram above given size

表2 大于給定尺寸的每克液滴所含粒子數(shù)

2.3   使用Mastersizer激光衍射法測(cè)量樣品粒度分布

Mastersizer激光衍射粒度儀的設(shè)置如下：分析模式：多個(gè)窄模式*；靈敏度：增強(qiáng)；粒子RI：1.590，0.01；分散劑RI：1.33**；采樣時(shí)間：12秒；泵/攪拌速度：2500rpm；超聲：關(guān)。

*這個(gè)模式對(duì)于多峰有可以提供更高的分辨率。這種方法很少被用于常規(guī)的粒徑檢測(cè)，但是對(duì)于檢測(cè)50μm的標(biāo)準(zhǔn)粒子他是最好的選擇。

**這些RI值產(chǎn)生的加權(quán)殘差值最小，這是選定未知樣品RI值（大多為原料藥）推薦方法。

具體測(cè)量方法如下：將燒杯放置在攪拌臺(tái)上，使樣品不斷混合，以減少取樣誤差。以去離子水進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)同時(shí)光學(xué)部件進(jìn)行自動(dòng)校準(zhǔn)，使背景計(jì)數(shù)在第20個(gè)檢測(cè)器上低于20。將樣品移液到HydroS取樣器上，直到遮光范圍達(dá)到10-15%。樣品測(cè)試時(shí)間為12秒。沖洗采樣器兩次，使第20個(gè)檢測(cè)器上的背景計(jì)數(shù)降低到20以下。

對(duì)樣品測(cè)定三次的粒徑分布如圖4所示。D10，D50，D90及每次測(cè)定的平均粒徑見(jiàn)表3。

Figure 4: Overlay of three laser diffraction results

圖4：激光衍射結(jié)果疊加

Table 3 D10, D50, D90 and mean size of the sample by Mastersizer

表3 樣品的D10，D50，D90及平均粒徑

2.4   AccuSizer A7000 SPOS法和Mastersizer激光衍射法對(duì)尾端粒子的敏感度測(cè)試

2.4.1  AccuSizer A7000 SPOS法對(duì)尾端粒子的敏感度測(cè)試

于每100 μL原料藥懸浮液中加入10 μL粒徑為50 μm的聚苯乙烯膠乳（PSL）標(biāo)準(zhǔn)粒子，以測(cè)試除主要分布外儀器對(duì)尾端粒子分布的敏感度。SPOS法測(cè)定的結(jié)果如圖5所示。

Figure 5 Volume distribution of sample added with PSL

圖5 加入PSL后樣品的體積分布圖

將測(cè)試切換到1024個(gè)通道模式，自定義檢測(cè)范圍在45到55 μm之間，測(cè)試結(jié)果如圖6所示。由圖可知，SPOS法很明顯的檢測(cè)出了50 μm峰值。

Figure 6 Counts distribution of sample added with PSL

圖6 加入PSL后樣品的數(shù)量分布圖

2.4.2  Mastersizer激光衍射法對(duì)尾端粒子的敏感度測(cè)試

于每100 μL原料藥懸浮液中加入150 μL，1750 μL，250 μL的粒徑為50 μm的聚苯乙烯膠乳（PSL）標(biāo)準(zhǔn)粒子，以測(cè)試除主要分布外儀器對(duì)尾端粒子分布的敏感度。當(dāng)加入250 μL的50 μm標(biāo)準(zhǔn)粒子之后，Mastersizer激光衍射方法檢測(cè)出了尾端粒子。Mastersizer激光衍射法測(cè)定結(jié)果如圖7所示。

Figure 7: Spikes of 50μm PSL standard, volume distribution

圖7：加入50μm標(biāo)準(zhǔn)粒子之后，激光衍射方法體積分布圖

3   討論 

3.1   基本顆粒大小分析

3.1.1 跨度值（Span）的比較

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跨度值（Span）是粒徑分布寬度非常常用的表征方式，它的定義如公式1：

跨度值（Span） = (D90 – D10)/ D50(公式 1)

AccuSizer 的跨度值（Span） = (18.752 – 4.893)/9.997 = 1.386

Mastersizer 的跨度值（Span） = (23.214 – 4.592)/10.896 = 1.709

基于AccSizer 單顆粒光學(xué)傳感即使和激光衍射方法兩種原理，得到粒徑大小的數(shù)據(jù)基本是一致的。AccuSizer測(cè)量的結(jié)果的粒徑分布相對(duì)于Mastersizer的結(jié)果更窄一些。跟AccuSizer的跨度值相比較，Mastersizer的值有23%的增加，因?yàn)镾POS技術(shù)相對(duì)激光衍射方法有更高的分辨率。單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)的結(jié)果是通過(guò)一個(gè)校準(zhǔn)曲線，將顆粒的光信號(hào)轉(zhuǎn)換成一個(gè)脈沖電壓的信號(hào)得到的。因此每一個(gè)粒子對(duì)于最終的粒徑分布報(bào)告的貢獻(xiàn)是一樣的，所以本質(zhì)上來(lái)說(shuō)產(chǎn)生的是一個(gè)無(wú)線分辨率的結(jié)果。

Mastersizer的結(jié)果是基于在一定測(cè)試時(shí)間里面，收集到粒子光散射信號(hào)的平均值的結(jié)果。這種基于數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)模型運(yùn)算的方法，對(duì)于粒徑分布的分辨率本質(zhì)是有限的。兩種方法的分辨率的性質(zhì)決定了激光衍射方法有一個(gè)更寬廣的粒徑分布，跟測(cè)試的結(jié)果是一致的，并且降低了其對(duì)外部尾端粒子的敏感度。

3.1.2 差異系數(shù)（COV）的比較

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從粒徑測(cè)試的角度出發(fā)，測(cè)試結(jié)果的重復(fù)性和可再現(xiàn)性是非常重要的。根據(jù)美國(guó)藥典USP429規(guī)定，用激光衍射法測(cè)量顆粒大小，一個(gè)樣品重復(fù)測(cè)試三次，D50的差異系數(shù)COV不得大于10%，D10和D90的差異系數(shù)COV不得大于15%。差異系數(shù)COV的定義如公式2：

COV = (標(biāo)準(zhǔn)偏差 / 平均粒徑) x 100             (公式2)

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果（表1和表3）可以看出，SPOS測(cè)量結(jié)果的COV分別是D10 2.68%, D50 2.85% D90 1.93%，單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)SPOS測(cè)量的結(jié)果重復(fù)性是非常好的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)的超過(guò)了USP429的要求。激光衍射方法測(cè)的數(shù)據(jù)的COV分別是D10 8.65%, D50 3.82%, D90 3.94%。從結(jié)果可以看出，SPOS技術(shù)相比較激光衍射方法在測(cè)試的過(guò)程中有更好的重復(fù)性。

3.2   對(duì)尾端粒子的敏感度

對(duì)于制劑生產(chǎn)所用的原料藥而言，樣品中細(xì)分的存在可能對(duì)藥物特性產(chǎn)生的負(fù)面影響，尤其在粉末流動(dòng)性或片劑的壓縮度等方面。

相對(duì)于激光衍射法來(lái)說(shuō)，SPOS技術(shù)具有分辨率更高，對(duì)尾端粒子更敏感的優(yōu)點(diǎn)。之前的研究表明，通常來(lái)說(shuō)，對(duì)尾端粒子的檢測(cè)，SPOS比激光衍射敏感約600倍6,7。本研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表面，SPOS技術(shù)對(duì)尾端粒子具有較高的靈敏度。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，雖然激光衍射方法最后也分出第二個(gè)峰，但是他并不是像SPOS技術(shù)那樣完全獨(dú)立的分開(kāi)。

因?yàn)榧す庋苌浼夹g(shù)不能直接報(bào)告實(shí)際的濃度，無(wú)法對(duì)加入標(biāo)準(zhǔn)粒子的敏感性進(jìn)行定量的分析，但是定性的結(jié)果顯示SPOS技術(shù)比激光衍射技術(shù)對(duì)于加入第二組分的敏感度要高700倍。這個(gè)比較跟其他研究?jī)煞N技術(shù)的區(qū)別的研究結(jié)果一致6,7。要注意的是，激光衍射方法的結(jié)果是通過(guò)高分辨率的多峰模式，而不是大多數(shù)客戶使用的通用模式。因此，標(biāo)準(zhǔn)操作的分辨率實(shí)際可能更低。

4.結(jié)論

光阻法單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)SPOS用于測(cè)量顆粒大小具有高精確度，高分辨率的優(yōu)點(diǎn)。與激光衍射法相比，SPOS的結(jié)果顯示出了更準(zhǔn)確的粒度分布，而非假性寬度分布。

此外，該技術(shù)對(duì)主要分布外的尾端粒子分布的檢測(cè)也相當(dāng)敏感。這對(duì)于檢測(cè)樣品中是否存在可能會(huì)導(dǎo)致含量均勻性問(wèn)題的原料藥大顆粒非常有幫助

參考文獻(xiàn)    

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