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干粉吸入制劑中的“關鍵”技術——藥物微粉化制備 

來源：中國粉體網   青黎

中國粉體網訊  吸入制劑是藥物學、吸入動力學、顆粒動力學、流體力學、表面科學和吸入器設計加工等多種技術的結合，研發(fā)難度極大。藥物在肺部的沉積率是影響藥物療效的關鍵因素。要做到精確分配劑量，通過吸入氣流遞送藥物到肺部，其性能取決于藥粉、處方和吸入裝置等復雜因素。干粉吸入劑的設計也需要考慮到藥物、載體、氣流等協同作用。此外，干粉吸入劑在生產中還面臨著諸如生產成本、材料篩選、使用者體驗等挑戰(zhàn)，所以針對干粉吸入劑的工藝難點需要不斷完善。藥物粉末的粒徑分布，這是影響DPI吸入效率的關鍵因素，理想的空氣動力學粒徑范圍為0.5~5.0um，大于此范圍的粒子大多沉積在上呼吸道，小于此范圍的粒子則很容易被呼出或粘附在口腔，因此對顆粒較大的藥物必須進行粉碎才能達到肺部給藥要求。藥物微粉化制備技術成為了干粉吸入劑制備工藝中的一項關鍵技術，主要包括：(1)氣流粉碎技術；(2)噴霧干燥技術；(3)噴霧冷凍干燥技術；(4)超臨界流體技術；(5)重結晶技術；(6)超聲波沉積結晶法；(7)高重力控制沉淀技術。

                                                                                  JP-20型氣流粉碎機

1. 氣流粉碎技術：

   氣流粉碎技術是用高速氣流來實現干式物料超微粉碎的方法。原料經過粗粉碎、細粉碎后進入氣流粉碎機進行超微粉碎。利用高速的超音速氣流使固體物料加速，通過粉碎室內的粉碎噴嘴，噴射超音速氣流，使粉碎物料在氣流高速沖擊以及粉料互相撞擊下達到粉碎的目的。在上升氣流的作用下被粉碎物料進入分級室進行分級，分級后粗顆粒返回粉碎室繼續(xù)粉碎。氣流粉碎技術在生物領域的研究主要是對生物質有效成分的提取技術、理化特性、微觀形貌和粒度等方面，基本集中在食品和醫(yī)藥行業(yè)。經大量試驗研究表明，超微氣流粉碎技術在制藥產業(yè)中有著廣闊的應用前景，它可將中草藥原料粉碎至1~5μm，并且所得藥粉粒度細、分布窄且污染小，對藥物的溶出和吸收都十分有利。邵陸通過顯微鏡檢發(fā)現氣流粉碎的芩連膠囊中的黃連、赤芍細胞組織結構均被破壞，因此在體內抗菌作用時，氣流粉碎的芩連膠囊強于傳統(tǒng)粉碎的芩連膠囊和芩連片，有力地證明了氣流粉碎在提高藥效方面的作用。

2. 噴霧干燥技術

   噴霧干燥技術是從料液中獲得超微干粉料的一種較好的方法。其基本原理是利用霧化器將一定濃度的料液噴射成霧狀液滴，落入一定流速的熱氣流中，使之迅速干燥，獲得粉狀產品。采用噴霧干燥技術可制備出質量均一、重復性良好的球形粉料，縮短粉料的制備過程，也有利于自動化、連續(xù)化生產，是制備優(yōu)良超微粉的有效方法。

   （3） 噴霧冷凍干燥技術

   噴霧冷凍干燥是真空冷凍干燥和噴霧干燥技術的結合，具有真空冷凍干燥技術生產的產品生物活性高、營養(yǎng)物質保存較完整等優(yōu)點。相比真空冷凍干燥技術，制得的粉狀產品粒徑更小、所需凍結時間和干燥時間更短；相比噴霧干燥技術制得的粉狀成品具有多孔性、生物活性更高、產品質量更好等優(yōu)點。

3. 超臨界流體技術

   超臨界流體是指溫度處于其臨界溫度以上、且壓力處于臨界壓力以上的流體。其中，CO2是超臨界流體研究中應用最多的體系，而N2也將會有很好的發(fā)展前景。超臨界流體兼有液體和氣體的雙重性質: 密度及與密度相關的性質更接近于液體，而其擴散性和黏度等傳質性質更接近于氣體。利用超臨界流體這些特殊的物理性能，可對物質進行加工而不會引起溶劑污染; 而超臨界流體的工藝條件通常是溫和的，從而為加工敏感的含能材料提供了便利; 此外，通過控制調整工藝條件，也可相對簡單地控制含能材料的粒度及粒度分布，等等。

4. 重結晶技術

   結晶法原理是利用混合物中各組分在某種溶劑中的溶解度不同，或在同一溶劑中不同溫度時的溶解度不同，而使它們分離的技術。超臨界流體重結晶技術實質是：在超臨界狀態(tài)下，降低壓力可以導致過飽和的產生，而且可以達到高的過飽和度，固體溶質可從超臨界溶液中結晶出來。由于這種過程在準均勻介質中進行，能夠更準確地控制結晶過程。在超臨界流體重結晶技術中，超臨界流體快速膨脹過程和抗溶劑結晶過程是兩個研究比較深入，并很有應用前景的超細微粒制備技術。

5. 超聲波沉積結晶法

   超聲波既可以使過飽和溶液的固體溶質產生迅速而平緩的沉淀，又可以強化晶體生長。溶液結晶在有機可溶性物質和無機鹽類的分離和純化方面有著十分重要的作用，它不僅可以把溶質以固體狀態(tài)與溶液分開，而且由于不同晶體具有不同的晶格，因此它還可以用于純化晶體物質。在制藥行業(yè)中，為了得到細小而均勻的顆粒，已將超聲結晶用于生產口服或皮下注射懸浮液藥劑。其他還有超聲波強化硝酸鉀、乙酰胺、酒石酸鉀鈉等溶液結晶的實例。

6. 高重力控制沉淀技術

   Chen等于2000年提出高重力控制沉淀法(HGCP)，這是一種較有前途的納米晶制備技術。在裝置中，兩股流體沿管道流入旋轉填料床，在轉子的帶動下，填料床以每分鐘幾百到幾千次的速度旋轉，兩股流體在高速離心力的作用下進行混合、擴散，并形成小液滴從出口流出。轉速、反應物濃度和體積流量是影響顆粒尺寸的關鍵因素。有研究顯示，隨著填料床旋轉頻率的增加，納米晶平均粒徑迅速減小，直到在20～25Hz的較高頻率下達到50nm以下的穩(wěn)定粒徑；超過25Hz后，轉速進一步增加不會影響顆粒大小。而反應物濃度與體積流量增加會使溶液的過飽和度和成核速率升高，從而導致小顆粒的生成。HGCP最大的優(yōu)點是操作不需要穩(wěn)定劑。

   小結：藥物超細微粒的制備已成為當今藥劑學研究領域的一個重要課題。在藥物制劑研究中，將藥物顆粒超細化具有多方面的優(yōu)越性：提高活性物質的生物利用度；減少藥物的治療劑量降低藥物的不良反應；改變藥物的釋放機制；適應藥物吸收部位的生理特點，滿足其對藥物粒徑的要求。我國干粉吸入技術仍處于摸索階段，需要不斷研究和創(chuàng)新，逐步縮小與國外藥企的差距。吸入制劑由于給藥裝置的特殊性和遞藥部位的特殊性，決定了其生物等效性評價的復雜性。簡而言之，對于干粉吸入制劑的研究與開發(fā)任重而道遠。

   參考來源：

   1、陳永奇博士：吸入劑市場外企為王，國內藥企如何突圍？

   2、秦軍，顧曉娟. 藥物超細微粒制備技術的概述

   3、中國粉體網：【綜述】藥物微粉化技術的13種方法

   4、楊杰，彭潤玲等. 噴霧冷凍干燥技術與設備發(fā)展現狀5、劉燕，王威強等. 應用超臨界流體重結晶技術制備藥物微粒

   6、分析測試百科網：超聲波的結晶與粉碎

   7、尚菲菲，宋小蘭等. 超臨界流體技術在制備含能材料微膠囊中的應用

   8、田 陽，彭一凡等. 納米晶體藥物制備技術的研究進展（中國粉體網編輯整理/青黎）

來源：中國粉體網