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與其它活性分子不同，抗腫瘤藥物存在細(xì)胞毒性問(wèn)題，因此需要安全包封并能夠到達(dá)其目標(biāo)位點(diǎn)，納米顆粒的使用使所有這些成為可能。此外，納米顆粒還具有負(fù)載難溶性抗腫瘤藥物、保護(hù)活性部分免受惡劣體內(nèi)環(huán)境影響、持續(xù)釋放、改變其生物分布、靶向特定細(xì)胞/組織以及延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間等獨(dú)特特征。

質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD) 方法的應(yīng)用推動(dòng)了標(biāo)準(zhǔn)化程序的開(kāi)發(fā)，這些程序是制劑驅(qū)動(dòng)的，以獲得優(yōu)化的產(chǎn)品。規(guī)模放大此類納米顆粒的好處不僅可以改善傳統(tǒng)藥物的治療效果，還可以改善下一代藥物的治療效果。

關(guān)于QbD

質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD) 方法是一種系統(tǒng)性的方法，?強(qiáng)調(diào)在藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，?從一開(kāi)始就基于預(yù)定的質(zhì)量目標(biāo)，?注重對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程控制系統(tǒng)的研發(fā)。在 QbD 方法中，建立質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)周期中獲得所需質(zhì)量特性的第一步，包括關(guān)鍵材料屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。

使用 HPH 進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中 QbD 的生命周期

高壓均質(zhì)機(jī) (HPH) 的關(guān)鍵工藝參數(shù)

均質(zhì)壓力

均質(zhì)壓力是迫使液體通過(guò)狹窄間隙的壓力，液體液滴經(jīng)歷剪切、空化和湍流，從而分解成更小的液滴。僅當(dāng)經(jīng)歷足夠量的剪切力以克服Laplace壓力時(shí)，液滴才會(huì)破裂。壓力的增加會(huì)產(chǎn)生更高的壓降，這將很容易克服Laplace壓力并導(dǎo)致尺寸減小。藥物濃度、所用溶劑、聚合物類型和預(yù)混物循環(huán)次數(shù)的不同，藥物的粒徑也會(huì)發(fā)生變化。

循環(huán)次數(shù)

當(dāng)收集的預(yù)混物在指定的壓力條件下通過(guò)狹窄的間隙循環(huán)后，一個(gè)循環(huán)被認(rèn)為完成。當(dāng)液體再次經(jīng)歷所有剪切、空化和湍流時(shí)，液滴的尺寸也進(jìn)一步減小。

對(duì)于紫杉醇人血清白蛋白納米顆粒，在評(píng)估6、9、12和15個(gè)循環(huán)的效果后，應(yīng)用12個(gè)循環(huán)進(jìn)行進(jìn)一步處理。選擇12個(gè)循環(huán)是因?yàn)殡S著循環(huán)次數(shù)的進(jìn)一步增加，平均直徑尺寸沒(méi)有太大差異。同時(shí)所用溶劑和藥物添加量的影響也不容忽視，它們也會(huì)對(duì)粒徑造成影響。因此，根據(jù)恒壓下乳液的不同材料屬性，增加循環(huán)次數(shù)將在一定程度上減小液滴的尺寸。

聚合物納米顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性

平均粒徑/平均液滴尺寸

一般來(lái)說(shuō)，有兩種定義粒徑的基本方法。第一種方法是檢查顆粒并實(shí)際測(cè)量其尺寸。例如，顯微技術(shù)可以從顆粒圖像中測(cè)量許多尺寸參數(shù)。第二種方法利用顆粒行為與其尺寸之間的關(guān)系。這通常意味著使用顆粒的尺寸相關(guān)屬性并將其與線性維度聯(lián)系起來(lái)，建立等效球形尺寸的假設(shè)。

由于增強(qiáng)的滲透性和截留（EPR）效應(yīng)，尺寸小于100 nm的顆粒能夠穿過(guò)腫瘤的滲漏脈管系統(tǒng)，并且更容易被動(dòng)地靶向腫瘤細(xì)胞。

多分散系數(shù)（PDI）

PDI 定義為粒徑分布的標(biāo)準(zhǔn)偏差 (σ) 除以平均粒徑 (d)，如式 (1) 所示。PDI越小，樣品的單分散性越高。PDI 是對(duì)樣本均勻性的估計(jì)。

形狀

顆粒的體積特性（例如尺寸和形狀）會(huì)影響系統(tǒng)的性能。這些表面性質(zhì)可以隨著納米顆粒制備方法的選擇以及該方法中涉及的關(guān)鍵參數(shù)而變化。據(jù)報(bào)道，納米顆粒被制備成各種形狀，如棒狀、盤狀、空心等，影響藥物從其系統(tǒng)的體外和體內(nèi)釋放。除了形狀之外，形狀相關(guān)的參數(shù)（如長(zhǎng)寬比或邊緣幾何形狀）也會(huì)影響運(yùn)輸特性、細(xì)胞-顆粒相互作用等生物相互作用，進(jìn)而影響釋放動(dòng)力學(xué)。

表面電荷

細(xì)胞膜帶有輕微的負(fù)電荷，細(xì)胞攝取是由靜電吸引力驅(qū)動(dòng)的。膜和帶正電的納米顆粒之間的靜電吸引力有利于粘附到細(xì)胞表面，從而導(dǎo)致吸收。表面負(fù)荷誘導(dǎo)較大納米顆粒（4-20 nm）的脂質(zhì)雙層重建。可以通過(guò)適當(dāng)選擇聚合物和表面活性劑組合來(lái)定制表面電荷，以適應(yīng)遞送系統(tǒng)。

液滴穩(wěn)定性

為了形成穩(wěn)定的乳液并防止顆粒的聚結(jié)、絮凝和Ostwald熟化，使用了各種穩(wěn)定劑。對(duì)于聚合物納米顆粒，非離子聚合物，如PVA和Pluronics，是常用的穩(wěn)定劑。它們的作用是降低界面張力，從而穩(wěn)定乳液。HLB值成為選擇穩(wěn)定劑的標(biāo)準(zhǔn)。

載藥量和包封率

抗腫瘤藥物應(yīng)有效載入，以使載藥量和包封率均成功達(dá)到優(yōu)化值。

案例分享

關(guān)于ATS均質(zhì)機(jī)

ATS安拓思二十三年專注高壓均質(zhì)機(jī)研發(fā)生產(chǎn)，有效控制藥物粒徑，物料均一度高，操作簡(jiǎn)單。公司建有全套的復(fù)雜制劑納米化設(shè)備研究中心，支持客戶來(lái)樣寄樣，解決工藝痛點(diǎn)，提供全系列的高壓均質(zhì)機(jī)產(chǎn)品，可支持從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)的不同規(guī)模應(yīng)用。