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為符合監(jiān)管部門的要求，藥品生產(chǎn)領域一直關注連續(xù)生產(chǎn)以提高生產(chǎn)效率和提升產(chǎn)品質(zhì)量。然而，若要實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)效益最大化，以及獲得監(jiān)管機構的批準，就必須建立起藥品生產(chǎn)過程中的工藝參數(shù)與產(chǎn)品屬性間的對應關系。但是，由于傳統(tǒng)的粉末以及顆粒的測試方法敏感度不夠高，很難獲得這樣的對應關系。

在本文研究中，我們與 GEA 公司*合作，探討了在連續(xù)生產(chǎn)環(huán)境中，制粒特性與配方以及工藝參數(shù)之間的關系。在研究中，采用了 GEA 的 ConsiGma 連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)進行連續(xù)造粒生產(chǎn)，配合使用 Micromeritics FT4 粉體流變儀，定量表征當配方和工藝參數(shù)發(fā)生改變時，在造粒的各個階段制粒的性質(zhì)發(fā)生的相應變化。

將本研究拓展到片劑生產(chǎn)后，發(fā)現(xiàn)制粒的性質(zhì)與片劑的關鍵質(zhì)量屬性之間亦存在明顯的對應關系。這種對應關系正是真正的質(zhì)量源于設計（QbD）方法所需要的信息。

FT4 粉體流變儀是一臺通用的粉末性質(zhì)測試儀，提供全自動的、可靠、完整的粉體性質(zhì)表征。它所測得的數(shù)據(jù)可用來量化生產(chǎn)加工過程中工藝參數(shù)的變化對產(chǎn)品性質(zhì)的影響，所以對于粉體加工和產(chǎn)品開發(fā)很有價值。該儀器擅長測量粉末的流動性質(zhì)，除此之外 FT4 還提供了剪切池測試，以及包含堆密度、粉末壓縮性和透氣性等整體性質(zhì)在內(nèi)的綜合粉末性質(zhì)測試。

ConsiGma-1 是 ConsiGma 藥片生產(chǎn)設備的小規(guī)模版本。該系統(tǒng)由一個連續(xù)高剪切造粒機和小型干燥機組成，能夠生產(chǎn)幾百克到幾公斤的物料。它能夠以連續(xù)的方式實現(xiàn)造粒，不會因啟動和停機產(chǎn)生浪費。它使用了一種獨特的內(nèi)置控制組合，獲得的造粒的性質(zhì)更為寬泛。這種采用雙螺桿擠出方法的造粒機調(diào)控等待時間短，意味著調(diào)節(jié)擠出速度、加水量等工藝參數(shù)后，濕粒的性質(zhì)幾乎隨之瞬時發(fā)生改變。

ConsiGma-1

為評估改變加水量、進料速度和造粒機螺桿速度對造粒的影響，本研究設計了一系列的實驗。實驗用料采用兩種簡單的粉末配方，主要成分分別為對乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氫鈣（DCP）。

下圖顯示了濕粒的性質(zhì)如何因 ConsiGma-1 加工變量的變化而發(fā)生變化。

從 APAP 配方的數(shù)據(jù)圖（圖1）可以看出，在固定的給料速度下，對于所有的螺桿速度，基本流動能（BFE）隨著水含量的升高而升高。

基本流動能（BFE）定量描述了所測粉末或濕粒的動力學行為。它測量當特定形狀的葉片通過樣品時，樣品對發(fā)生流動所產(chǎn)生的阻力。作為一種精確且敏感的測試手段，它通常被用來評估任意一種粉體的性質(zhì)和質(zhì)量。

此外，對于 APAP，BFE 隨螺桿速度的降低而增加。

這兩個規(guī)律都是意料之中的。高的水含量和低的螺桿速度（增加剪切），會造出更大、更重和更粘結的濕粒。這些效應導致引起流動的阻力增高（較高的 BFE）。但是，之間的區(qū)別是，BFE 數(shù)值隨水含量線形增加，與螺桿轉速沒有這樣的規(guī)律。從數(shù)據(jù)中還能看到，螺桿速度 600rpm/水含量11%，與螺桿速度 450rpm/水含量8%兩種不同條件下產(chǎn)出濕粒的 BFE 數(shù)值非常相近。

對于 DCP 配方（圖2），在固定 15% 水含量以及 600rpm 螺桿速度條件下，BFE 數(shù)值隨供料速度的降低而顯著增加。對比另外的數(shù)據(jù)則可以看出，乳溝水含量增高，加快供料速度可以得到相同性質(zhì)的濕粒。對本配方，25% 水含量/ 25kg / hr 供料速度，與 15% 水含量/ 18kg / hr 供料速度兩種不同條件下產(chǎn)出的濕粒應該有相同的性質(zhì)。

鑒于兩種不同的基材都具備同樣的規(guī)律，因此，能夠認為使用不同的水含量、螺桿轉速和供料速度等多個參數(shù)組合，獲得指定的濕粒性質(zhì)（用 BFE 數(shù)值描述）。

為了展示上述多種不同的參數(shù)組合能夠造出指定濕粒性質(zhì)這一概念，選用 APAP 配方進行造粒，采用設定的 BFE 數(shù)值作為目標值。

由表 1 所示，選用了幾種不同的加工“條件”組合，造出兩種不同性質(zhì)的濕粒。經(jīng)測試，在 1&2 條件下，濕粒的 BFE 數(shù)值大概為2200mJ 左右, 3&4 條件下為3200mJ。在整個濕法造粒加工過程的后續(xù)流程中，BFE 數(shù)值的這一相對分組情況保持不變，3&4 條件下的 BFE 數(shù)值總是高于 1&2 條件（圖3）。 

下面的圖表進一步展示出造粒的流動性質(zhì)如何隨著加工的進程不斷發(fā)生改變。對于加工條件 3&4，濕粒干燥后顆粒的 BFE 數(shù)值增加。該條件下產(chǎn)出的顆粒尺寸較大，密度和硬度較高，顆粒間的機械咬合較高，導致干燥后對流動的阻力比濕粒更高。條件 1&2 下的情況則剛好相反，濕粒干燥后顆粒的 BFE 數(shù)值降低。此條件下產(chǎn)出的顆粒結構較為疏松，密度和顆粒尺寸較小，干燥顆粒對流動的阻力反而低于濕粒（表 1 和圖 3）。

經(jīng)過磨粉工序，顆粒尺寸減小，兩組工藝條件下顆粒間的 BFE 數(shù)值差異雖然趨向收斂，其間的差異仍然比較明顯。這表明它們的物理性質(zhì)存在區(qū)別。這種差異一直保留到隨后的潤滑工序。

表1：不同工藝參數(shù)下顆粒性質(zhì)的結果匯總

這些發(fā)現(xiàn)證明顆粒的性質(zhì)取決于加工條件，而更為重要的是，獲得所需的制粒質(zhì)量可以通過不止一種生產(chǎn)路線。

為生產(chǎn)特定質(zhì)量的產(chǎn)品，能夠在更大的范圍空間內(nèi)實現(xiàn)配方開發(fā)和加工單元的組合，上述結果對于配方專家、工藝工程師和設備設計師們顯得極為重要。

作為一個獨立的結果，這樣的結論本身可以說是重要的。如果發(fā)現(xiàn)制粒的屬性與最終片劑產(chǎn)品的性質(zhì)間有對應關系，那么它就能夠發(fā)揮更為重要的作用。

進一步使用 GEA Modul S 旋轉壓片機把 4 種不同條件下生產(chǎn)出的經(jīng)濕粒、干燥、磨粉以及潤滑后的最終顆粒進行壓片，隨后使用 Dr. Schleuniger Pharmatron 8M 壓片硬度測試儀測試壓片的強度（見圖 4）。

四個條件下生產(chǎn)的片劑的硬度與干燥顆粒以及磨粉后顆粒的 BFE 數(shù)值間有極好線性相關性，R2 數(shù)值高0.99（圖5）。與濕粒和潤滑顆粒間的線性相關性稍差，這是由于存在水分或流動助劑（硬脂酸鎂）等額外成分的影響。眾所周知，這兩者即便是含量很少，也會對粉體的流動性質(zhì)產(chǎn)生影響。

可以得出結論，在造粒過程中的所有制備階段，以 BFE 表征的顆粒的流動性質(zhì)與最終片劑產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性（CQA）間有直接的關系。

這些結果也為批量造粒設定過程放大的門檻值提供了可能。一旦確定最佳的產(chǎn)品 CQA 所需要的 BFE 數(shù)值，那么制造過程不用再過多關注特別的加工設備類型或者操作參數(shù)。只要濕粒的性質(zhì)達到設定的 BFE 目標數(shù)值，那么片劑的質(zhì)量就肯定沒有問題。

本研究表明如何使用FT4粉體流變儀，有可能通過使用不同的加工條件組合，生產(chǎn)出指定性質(zhì)的片劑。這是邁向完整質(zhì)量源于設計（QbD）的重大一步。下一步給工作則是評估顆粒性質(zhì)與其它片劑的 CQA 之間的相關性，比如片劑的均勻度、重量波動以及溶出度等。

* 感謝 GEA 制藥提供相關圖片

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