中國粉體網(wǎng)訊 在制藥行業(yè)，粉末材料的粒度分布（PSD）已成為藥品研發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量控制過程中，需謹慎考慮的關(guān)鍵物料參數(shù)之一。原料藥和輔料的PSD通過影響工藝過程輸出中間體物料的流動性、混合均勻性和可壓性等，影響藥品質(zhì)量如溶出度、生物利用度、含量均勻度及穩(wěn)定性，最終影響藥品的安全、有效性及質(zhì)量可控性。藥品研發(fā)及生產(chǎn)的整個生命周期，均應(yīng)將藥物PSD對產(chǎn)品質(zhì)量的影響納入風(fēng)險評估體系中，并將藥物PSD適度體現(xiàn)在物料質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、中間體控制標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中去，借助風(fēng)險評估工具控制藥品質(zhì)量并確保生產(chǎn)一致性。
粒度在各類指導(dǎo)原則中的重要地位
截至目前已有多份指導(dǎo)原則中提到粒徑控制，如《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》中提到原料藥某些理化性質(zhì)可能對制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型等。在指導(dǎo)原則附錄中的多種劑型基本評價項目中均包含粒度，如：顆粒劑、混懸型滴眼劑、軟膏劑/乳膏劑/糊劑口服混懸劑、凝膠劑等。
《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中提到“應(yīng)對仿制品與參比制劑進行全面的質(zhì)量對比研究（包括晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、流變特性、黏度、含量均勻度、pH 值、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)）”“原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑相關(guān)性質(zhì)的影響�！�
此外，還有多份指導(dǎo)原則的內(nèi)容也涉及到顆粒粒度，如《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等。
粒徑控制研究方法
對藥物的粒徑與分布的控制標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)藥物的類型、給藥途徑和臨床需求等綜合選擇制定。由于粒徑控制的重要性，多個指導(dǎo)原則建議應(yīng)采用多種方法進行粒度分析，與參比制劑進行對比，提供代表性的影像圖片，并在穩(wěn)定性研究過程中考察粒度微觀形態(tài)的變化。準(zhǔn)確的粒徑及分布的控制對于保證藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性是必需的。應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臏y定方法對藥物的粒徑及分布進行研究，并進行完整的方法學(xué)驗證及優(yōu)化。粒徑及分布通常采用動態(tài)光散射法（DLS）進行測定，測定結(jié)果為流體動力學(xué)粒徑（Rh），粒徑分布一般采用多分散系數(shù)（PDI）表示。除此之外，顯微成像技術(shù)等也可提供藥物粒徑大小的信息。
偏光顯微鏡
偏光顯微鏡可以直接觀察到顆粒的表面粒度（大小）及形狀，此外還可以直觀的校對其他測試方法得到的粒度數(shù)據(jù)。它的基本工作原理是將顯微鏡放大后的顆粒圖像傳輸?shù)接嬎銠C中，由計算機統(tǒng)計出所設(shè)定的粒徑區(qū)間的顆粒的數(shù)量，就可以得到粒度分布。顯微鏡觀察法較為簡單便捷，可以判斷當(dāng)前顆粒分散的程度，是否有團聚現(xiàn)象。
缺點是顯微鏡法的取樣量較少，代表性不強，有時不能反映整個樣品的水平，因而適合測試粒度分布范圍較窄的樣品，不適用于質(zhì)量和生產(chǎn)控制。
中國藥典0982粒度和粒度分布測定法中明確顯微鏡法、篩分法可用于測定藥物制劑的粒子大小或限度，光散射法（激光粒度儀）用于測定原料藥或藥物制劑的粒度分布。單色光束照射到顆粒供試品后即發(fā)生散射現(xiàn)象。由于散射光的能量分布與顆粒的大小有關(guān)，通過測量散射光的能量分布（散射角），依據(jù)米氏散射理論和弗朗霍夫近似理論，即可計算出顆粒的粒度分布。本法的測量范圍可達0.02～3500μm。所用儀器為激光散射粒度分布儀。
根據(jù)供試品的性狀和溶解性能，選擇濕法測定或干法測定；濕法測定用于測定混懸供試品或不溶于分散介質(zhì)的供試品，干法測定用于測定水溶性或無合適分散介質(zhì)的固態(tài)供試品。
Zetasizer納米粒度電位儀
表面電荷取決于納米藥物的粒徑大小、組成以及分散介質(zhì)等。納米藥物的表面電荷一般是基于Zeta電位進行評估。Zeta電位的測定值依賴于測定條件，如分散介質(zhì)、離子濃度、pH和儀器參數(shù)等，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ê徒橘|(zhì)進行研究。納米藥物的粒徑大小不僅影響活性成分的載藥量和釋放行為，也與藥代動力學(xué)、生物分布和清除途徑等密切相關(guān)，甚至可能與納米藥物的遞送機制相關(guān)。納米藥物的粒徑分布涉及到納米藥物質(zhì)量穩(wěn)定或變化的程度。因此，納米藥物的粒徑大小和分布對其質(zhì)量和藥效作用具有重要影響，是納米藥物重要的質(zhì)量控制指標(biāo)。準(zhǔn)確的粒徑及分布的控制對于保證納米藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性是必需的。納米藥物表面電荷可極大影響藥物的藥動學(xué)行為，受影響于納米藥物的粒徑大小、組成及分散介質(zhì)等。納米藥物的表面電荷一般是基于Zeta電位進行評估。Zeta電位的測定值依賴于測定條件，如分散介質(zhì)、離子濃度、pH和儀器參數(shù)等，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ê徒橘|(zhì)進行研究。
顯微拉曼光譜儀
拉曼光譜是一種振動光譜技術(shù)，與紅外光譜所不同的是，紅外與分子振動時偶極矩變化相關(guān)，而拉曼效應(yīng)則是分子極化率改變的結(jié)果。拉曼由于該技術(shù)本身的基本原理，對于藥物中輔料信號的響應(yīng)低于API，可以減少藥物中輔料對于API信號的干擾，近年來拉曼技術(shù)在藥物固態(tài)研究的地位逐漸提高。利用拉曼顯微光譜儀，對制劑進行信號采集，經(jīng)軟件處理后，對API的信號進行統(tǒng)計并分析，測得制劑中API的粒徑。
結(jié)語
在藥物研發(fā)中，研究粒度和粒度分布對于保證藥物質(zhì)量的意義重大，目前已經(jīng)有多種測定粒度及其分布的方法，在實際應(yīng)用中多種技術(shù)可以聯(lián)合使用。對原料藥及藥物制劑中的API粒度進行合理控制是保證藥物質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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