中國(guó)粉體網(wǎng)訊： 可能許多人都曾思考過(guò)，藥怎么能治病的問(wèn)題，如：藥物怎么知道我哪里病了?它是怎么過(guò)去的?它在病灶那里停下?過(guò)去之后它是不是沒(méi)多少效果了?或許后來(lái)隨著知識(shí)的增加知道腸道吸收和血液循環(huán)輸送等，但是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能解答我們的疑問(wèn)。今天，我們一起來(lái)全面了解一下藥物傳遞這個(gè)領(lǐng)域中的新貴，介孔二氧化硅，看看這位體內(nèi)的藥物快遞小哥是怎么工作的，它如何形成藥物傳遞系統(tǒng)，又有怎樣的表現(xiàn)，也順便找一下前面小問(wèn)題的答案。
孔二氧化硅納米顆粒(Mesoporous Silica Nanoparticles,MSNs)是一種重要的形態(tài)優(yōu)越、骨架穩(wěn)定、強(qiáng)度出色的多孔材料。其具有良好生物相容性、有序介孔結(jié)構(gòu)、比表面積大、表面易修飾性、光致發(fā)光性能等特點(diǎn)，在很多生物醫(yī)藥領(lǐng)域顯示出了極大的應(yīng)用前景，尤其是基于MSNs的納米藥物輸送體系被廣泛用于各種藥物的遞送。
本文將對(duì)其當(dāng)前研究進(jìn)展、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、合成方法和種類進(jìn)行介紹。并重點(diǎn)展開(kāi)講述不同結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅藥物傳遞系統(tǒng)，不同刺激響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)，以及藥物遞送效率的影響因素等多點(diǎn)內(nèi)容。希望，與大家一起了解介孔二氧化硅在醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用和巨大潛力。
中空介孔二氧化硅的TEM圖
一、 MSNs的研究進(jìn)展
納米制劑與常規(guī)藥物相比，具有增加藥物溶解度、提高藥物穩(wěn)定性、緩釋控釋藥物等多方面優(yōu)勢(shì)。介孔二氧化硅因多孔性、比表面積大、便于修飾性、毒性低等特點(diǎn)，得到廣泛應(yīng)用，具有極大的開(kāi)發(fā)前景，但是介孔二氧化硅的載藥容積有限，在生物體內(nèi)代謝慢，裝載的藥物容易泄漏�？茖W(xué)家在MSNs的基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)展，制備出中空介孔二氧化硅納米粒(HMSNs)。HMSNs的空腔與介孔結(jié)構(gòu)極大地增大了載藥容積，藥物裝載量得到了有效提升，更可貴的是，中空介孔二氧化硅特殊的雙層結(jié)構(gòu)能實(shí)現(xiàn)親疏水性兩種不同性質(zhì)的藥物的共包封，為藥物的聯(lián)合治療提供了新思路。隨后出現(xiàn)的膜包被技術(shù)使科研工作者能夠在阻止藥物泄漏等問(wèn)題上進(jìn)行多種有益嘗試。
上世紀(jì)90年代，MSN被廣泛應(yīng)用于分子篩。2001年，Vallet-Regi等首先將MCM-41(介孔二氧化硅的一種)用作藥物載體在藥物傳遞系統(tǒng)中應(yīng)用。此后，對(duì)介孔材料在生物醫(yī)藥學(xué)的研究有了顯著的增加。除了MCM-41，其他結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅材料如SBA-15和MCM-48也被作為載體用于藥物傳遞系統(tǒng)的研究。SBA-15的孔徑大約在4~10nm的范圍內(nèi)，而MCM-41的孔徑比較小，一般在2~4nm的范圍內(nèi)。MSN具有巨大的比表面積、可調(diào)的介孔孔徑、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、易于修飾、生物相容性好等一系列優(yōu)點(diǎn)成為理想的藥物載體材料。
二、 MSNs的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
介孔二氧化硅材料的主要特征是具有規(guī)則的多孔結(jié)構(gòu)，孔徑均勻排列，并且孔徑之間彼此獨(dú)立，同時(shí)具有很高的比表面積(>900m2/g)和孔容積(>0.9cm'/g)以及較高的熱穩(wěn)定性，其孔徑大小也可以從幾納米到十幾納米范圍內(nèi)進(jìn)行控制。由于介孔二氧化硅材料含有許多硅羥基，所以可以對(duì)其表面和介孔孔道進(jìn)行不同官能團(tuán)的修飾，以擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。
三、MSNs的合成
1、制備方法介紹：
當(dāng)前的介孔二氧化硅材料的合成方法主要是基于使用表面活性劑作為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑，合成方法包括溶膠-凝膠法、水熱合成法、微波合成法、模板合成法、改進(jìn)的氣凝膠法、快速自組裝等。其中，基于溶膠-凝膠法的模板合成法因其反應(yīng)條件溫和、操作便利成為了目前最為常用的方法。其根據(jù)模板的種類和原理又可分為軟模板法和硬模板法。
2、可降解MSNs與其制備方法
另外，一般的MSNs不易被代謝，研究發(fā)現(xiàn)MSNs在體內(nèi)需要4周才能被清除完全，機(jī)體若來(lái)不及將其代謝完全，容易在肝和脾內(nèi)過(guò)多堆積，對(duì)組織器官造成一定損傷�？山到獾腗SNs作為新穎且前景光明的載藥工具應(yīng)運(yùn)而生。Shen等制備的可降解的MSNs在遞送藥物后，在體內(nèi)一段時(shí)間內(nèi)能夠被快速清除，避免了納米粒在體內(nèi)的過(guò)多堆積造成組織器官的損傷。而且，其制備方法也相當(dāng)新穎：以十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)為模版膠束，TEOS環(huán)己烷溶液在油水界面(油相在上，水相在下)水解形成MSNs，再用硝酸銨乙醇溶液萃取除掉CTAC即得。
可降解的MSNs在模擬生理?xiàng)l件的Krebs溶液中會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸從外向內(nèi)降解，在4d后，MSNs納米粒消失，降解完全�？山到獾腗SNs在制備過(guò)程中可以通過(guò)控制反應(yīng)時(shí)間來(lái)控制納米粒的尺寸，調(diào)節(jié)TEOS的量或油相的種類來(lái)調(diào)節(jié)孔徑的大小�？山到獾腗SNs不僅材料尺寸、孔徑可調(diào)，其獨(dú)特的可降解性進(jìn)一步優(yōu)化了載體，使其在疾病的診斷與治療方面得到更好的應(yīng)用。
四、 介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)
鑒于介孔二氧化硅制備方式和結(jié)構(gòu)的不同，出現(xiàn)了不同結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)。在實(shí)際應(yīng)用中，鑒于藥理、病理的不同，可以根據(jù)多方特點(diǎn)靈活選擇。
1、 MCM結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅
MCM是mobil composition of matter的簡(jiǎn)稱。MCM系列的介孔二氧化硅主要是美孚石油公司以硅酸乙酯為硅源通過(guò)膠束軟模板法合成。在MCM系列中，針對(duì)MCM-41的研究最為普遍。MCM-41具有由規(guī)整的圓柱形介孔排列而成的一維孔道結(jié)構(gòu)孔徑可以在2.0~6.5nm之間調(diào)節(jié)。正是由于具有這種有序可控的孔道結(jié)構(gòu)，MCM-41可以使藥物均勻地裝載并實(shí)現(xiàn)藥物的有效遞送。
Qu等利用MCM-41系統(tǒng)作為水溶性藥物卡托普利的載體，發(fā)現(xiàn)其可以使藥物緩慢可控地釋放。Mathew等利用N-[3(三甲氧基硅基)丙基]苯胺和苯基三甲氧基硅烷修飾的MCM-41來(lái)用作難溶性藥物的載體。Rakhshaei等將摻入氧化鋅的MCM-41作為藥物載體,并與羧甲基纖維素水凝膠組合制備形成了柔性納米復(fù)合水凝膠膜再用四環(huán)素研究了納米復(fù)合水凝膠膜的藥物遞送性能，結(jié)果顯示四環(huán)素可以持續(xù)可控地釋放。
MCM-48是MCM體系中另一類重要的介孔二氧化硅材料。與MCM-41的單向孔道不同，MCM-48具有兩套相互獨(dú)立的三維立方螺旋孔道網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因而具有比MCM-41更高的吸附動(dòng)力學(xué)參數(shù)，且傳質(zhì)更快。
2、 SBA結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅
SBA是santa barbara amorphous的簡(jiǎn)稱。SBA系列的介孔二氧化硅是利用嵌段型表面活性劑通過(guò)軟模板法來(lái)合成，具有高度有序的六邊形結(jié)構(gòu)，孔徑在5~ 30nm范圍內(nèi)可調(diào)。其中，研究較為廣泛的是SBA-15。由于其孔壁較厚，相對(duì)于MCM系列材料來(lái)說(shuō)，SBA-15的水熱穩(wěn)定性更好，且SBA-15的孔徑通常大于MCM-41的孔徑這對(duì)藥物分子體積的限制作用會(huì)更小。
Wang等分別用SBA-15以及氨丙基修飾的SBA-15作為黃芩苷的藥物載體其中藥物的負(fù)載量分別為36.3%和39.1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)),藥物的釋放量則分別為72.2%和98.4%。類似地，Eren等用氨丙基修飾的SBA-15以及硼摻雜的SBA-15作為難溶性藥物塞來(lái)昔布的載體，結(jié)果表明：前者可以使藥物緩慢可控地釋放，而后者則表現(xiàn)為突釋。這均揭示了藥物釋放行為高度依賴于SBA-15不同的表面性質(zhì)。近期Cussa等利用SBA-15作為鎮(zhèn)痛藥酮咯酸氨丁三醇的藥物載體，顯著改善了該藥的控制釋放行為并增強(qiáng)了鎮(zhèn)痛效果。
3、HMS結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅
HMS，一種中空介孔材料。HMS可以通過(guò)軟模板法或硬模板法來(lái)合成其具有可調(diào)的孔徑和中空空隙。與傳統(tǒng)的介孔材料相比，其在藥物遞送和擴(kuò)散方面表現(xiàn)出更多的優(yōu)勢(shì)。
Zhu等報(bào)道了利用HMS作為布洛芬的藥物載體。將HMS的藥物吸附量與MCM-41進(jìn)行比較，結(jié)果表明，HMS具有比MCM-41更大的藥物吸附量。進(jìn)一步使用阿司匹林作為模型藥物研究結(jié)果也表明，由于HMS具有較高的比表面積和中空結(jié)構(gòu)在HMS中阿司匹林的吸附量高于常規(guī)的MCM-48和MCM-41。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)HMS、MCM-48和MCM-41作為阿司匹林的藥物遞送系統(tǒng)，在體外釋放過(guò)程中同樣具有持續(xù)釋放的特性，并遵循Fickian擴(kuò)散機(jī)制。
Li等利用金納米顆粒和十六烷基三甲基溴化銨作為雙模板合成了一系列殼厚度可調(diào)的HMS，并將其作為多柔比星的藥物載體研究了體外釋藥行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通過(guò)調(diào)整殼層的厚度，可以靈活方便地控制HMS中藥物的釋放。Fu等和Yang等則在HMS表面修飾多種基團(tuán)使其成為多功能智能響應(yīng)性藥物載體。
如上所述，由于可控的孔徑、高的比表面積以及表面易修飾的特性，多種介孔二氧硅體系均可以作為良好的藥物遞送系統(tǒng)。
五、介孔二氧化硅刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)
經(jīng)研究，介孔二氧化硅的諸多理化特性在藥物遞送系統(tǒng)中被不斷挖掘和應(yīng)用。其中，介孔二氧化硅對(duì)不同傳遞環(huán)境的不同刺激相應(yīng)特性被重點(diǎn)應(yīng)用，整個(gè)藥物傳遞系統(tǒng)也得到持續(xù)拓展，因此在臨床中面對(duì)許多疾病也都了有不同的藥物傳遞手段和治療思路。
1、pH響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)
迄今為止，研究者已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多種pH響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)。生物體內(nèi)pH的變化主要來(lái)源于以下兩點(diǎn)：與正常組織相比，腫瘤部位的pH為5.8~7.6；人體整個(gè)胃腸道的pH范圍較為廣泛，胃內(nèi)的pH為1.0~3.0,小腸內(nèi)的pH為6.5~7.0，而結(jié)腸的pH為7.0~8.0。因此，基于酸性pH響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng)可以靶向地控制藥物釋放到腫瘤部位。
Fisher等利用Al-MCM-41和熒光素作為模型首次研究了pH變化對(duì)藥物分子釋放的影響。近年來(lái)，Li等利用兩種不同功能化的β-環(huán)糊精，通過(guò)疏水相互作用與MCM-41連接，將抗菌藥物莫西沙星封裝在孔道中。當(dāng)pH降低時(shí)，功能化的環(huán)糊精發(fā)生質(zhì)子化解離而使藥物釋放出來(lái)。Cheng等將D-α-琥珀酸生育酚聚乙二醇酯與聚多巴胺官能化的介孔二氧化硅作為pH響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)用于可控地遞送多柔比星來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌。Rim等則利用可吸收的磷化鈣(CaP)包被的介孔二氧化硅作為pH響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。當(dāng)pH較低時(shí)，CaР溶解使封裝的藥物更容易地釋放出來(lái)。Li等設(shè)計(jì)合成了一種以金納米粒子為核心、碳介孔二氧化硅為外殼的中空納米膠囊，進(jìn)一步將多柔比星裝載在納米膠囊中形成了復(fù)合的藥物遞送系統(tǒng)。由于pH的變化，藥物分子和納米膠囊間的范德華力發(fā)生改變而使藥物釋放出來(lái)。Kienzle等介紹了一種新型的樹(shù)突狀介孔二氧化硅并使其作為腫瘤壞死因子α(TNF-a)的 pH響應(yīng)性遞送系統(tǒng)。
3、 氧化還原響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)
利用氧化還原反應(yīng)介導(dǎo)藥物釋放是刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)中的又一實(shí)例。二硫鍵易于與各種還原劑發(fā)生反應(yīng)，因而具有敏感的氧化還原特性可以作為氧化還原響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)的作用位點(diǎn)。
Xiao等將富含色氨酸的支鏈肽通過(guò)二硫鍵與介孔二氧化硅連接而使藥物封裝在孔道中。一旦其被吞入癌細(xì)胞中胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽會(huì)使二硫鍵斷裂，支鏈肽脫離，促使藥物從孔道中釋放出來(lái)。Wu等成功合成了一種中空介孔有機(jī)硅，并通過(guò)二硫鍵在其上連接聚β-氨基酯作為siRNA以及多柔比星的氧化還原響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。Palanikumar等通過(guò)一鍋法合成了聚合物連接的介孔二氧化硅合成過(guò)程中添加含有硫醇的配體分子,使負(fù)載在孔道中的藥物分子可以通過(guò)胞內(nèi)的還原性微環(huán)境靶向釋放。類似地Zhang等通過(guò)一鍋法合成了含有二硫鍵的介孔二氧化硅作為多柔比星的氧化還原響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。
3、溫度響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)
在刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)中除pH和氧化還原響應(yīng)外另一種常見(jiàn)的刺激響應(yīng)方式是溫度響應(yīng)。其中將連接有聚N-異丙基丙烯酰胺(pNIPAM)的介孔二氧化硅作為溫度響應(yīng)性復(fù)合藥物遞送系統(tǒng)的研究最為普遍。pNIPAM是一種理想的溫度敏感性聚合物其可以在低臨界溶解溫度(LCST)(約32℃)下完成親水性到疏水性的轉(zhuǎn)變。介孔二氧化硅與pNIPAM復(fù)合材料主要通過(guò)以下原理來(lái)實(shí)現(xiàn)溫度響應(yīng)。首先將pNIPAM 聚合物沉積在介孔二氧化硅的孔內(nèi)或表面。在LCST以下時(shí)由于pNIPAM分子鏈溶脹阻塞孔道，且pNIPAM和藥物分子間可以形成氫鍵，能夠防止藥物從孔道中釋放。在LCST之上時(shí),聚合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷圆⑹湛s，導(dǎo)致孔道的開(kāi)放和氫鍵的斷裂，進(jìn)而使藥物分子釋放出來(lái)。Ugazio等利用介孔二氧化硅與pNIPAM復(fù)合材料作為柚皮素的溫度響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)，并將其應(yīng)用在皮膚病治療方面。Bathfield等則直接將pNIPAM和硅源混合，一步合成了溫度響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)，該方法簡(jiǎn)單又快捷。
Ruiz-Hernandez等和Schlossbauer等探索了一種新型的基于DNA熱響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)其中DNA/磁性納米顆粒和生物素標(biāo)記的DNA能夠覆蓋介孔二氧化硅的孔道。在特定的DNA解鏈溫度下，DNA雙鏈打開(kāi)使孔道開(kāi)放，從而釋放裝載在孔中的模型藥物。
4、光響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)
光也是刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)的一種刺激因素。Ferris等報(bào)道了在MCM-41中裝載偶氮苯衍生物從而開(kāi)發(fā)了光響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。偶氮苯及其衍生物在紫外-可見(jiàn)光下可以發(fā)生可逆性轉(zhuǎn)變。在可見(jiàn)光下，偶氮苯衍生物為反式結(jié)構(gòu)，可以與β-環(huán)糊精結(jié)合而阻止MCM-41孔道中藥物的釋放。在300~380nm光照射下，它的結(jié)構(gòu)從反式轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖剑鴱摩?環(huán)糊精上解離下來(lái)，MCM-41孔道中藥物得以釋放。因此，偶氮苯及其衍生物能夠?qū)λ幬镝尫啪哂泄忭憫?yīng)性。
類似地Li等合成了內(nèi)核為金納米粒子、外殼為碳—二氧化硅的復(fù)合納米膠囊，用以裝載多柔比星，結(jié)果表明該復(fù)合體系能夠?qū)崿F(xiàn)藥物對(duì)NIR響應(yīng)性的靶向釋放。Liu等則制備了外層連接單壁碳納米管的介孔二氧化硅作為多柔比星的NIR響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。
5、超聲響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)
超聲波具有非侵入性、無(wú)電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，且可以通過(guò)調(diào)諧頻率、占空比和超聲時(shí)間來(lái)調(diào)節(jié)組織穿透深度，可作為藥物可控釋放的外部刺激因素。
在Kim等的研究工作中，他們利用聚二甲基硅氧烷-介孔二氧化硅復(fù)合材料來(lái)裝載布洛芬，使其可以在超聲刺激下釋放。Paris等開(kāi)發(fā)了一種新型的溫度-超聲雙重響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。他們將一種溫度響應(yīng)性和超聲響應(yīng)性的共聚物接枝在介孔二氧化硅表面上。在4℃時(shí)，溫度響應(yīng)性聚合物為親水性，藥物分子可以擴(kuò)散到開(kāi)放的孔道中。在37℃時(shí)其則轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷宰柚顾幬锓肿舆M(jìn)出孔道。然而，在超聲波的作用下，超聲響應(yīng)性疏水聚合物四氫吡喃甲基丙烯酸酯可以被水解為親水性的甲基丙烯酸極性的變化會(huì)引起孔道的開(kāi)放進(jìn)而使藥物分子釋放出來(lái)。Lv等合成了介孔二氧化硅與微泡復(fù)合材料來(lái)作為超聲響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)。他們利用表面修飾葉酸的介孔二氧化硅裝載丹參酮IIA并將其封裝在氣體填充的微泡中在超聲波的刺激下，微泡破裂而使藥物釋放出來(lái)。
六、介孔二氧化硅載體中藥物遞送效率的影響因素
作為藥物載體，介孔二氧化硅中的藥物遞送的效率必然是研究和應(yīng)用的焦點(diǎn)，不過(guò)其效率受載體孔徑、孔結(jié)構(gòu)類型、比表面積等多方因素影響，在各種情況下有不同的遞送效率。
1、孔徑
一般情況下藥物的吸附是將高度濃縮的藥物溶液浸泡在介孔二氧化硅基質(zhì)中來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而該方法主要依賴于基質(zhì)的吸附性能。基質(zhì)的孔徑?jīng)Q定了可吸附到孔道中藥物分子的大小。孔徑的減小必然會(huì)導(dǎo)致藥物吸附量及釋放速率的降低，這與空間位阻效應(yīng)相關(guān)聯(lián)。
Vallet-Regi等使用不同鏈長(zhǎng)的表面活性劑十二烷基三甲基溴化銨(C12TAB)和十六烷基三甲基溴化銨(C16TAB)制備得到不同孔徑的MCM-41，并將其作為布洛芬的藥物載體，結(jié)果顯示：使用C16TAB獲得的具有較大孔徑的MCM-41藥物遞送系統(tǒng)，體外釋藥24h后約有68%的藥物被釋放出來(lái)。相比之下，用C12TAB獲得的MCM-41在同一時(shí)間段內(nèi)僅釋放了55%的藥物。
同時(shí)，研究結(jié)果表明用以吸附藥物的MCM-41初始狀態(tài)不同對(duì)藥物的釋放行為也有一定的影響。進(jìn)一步的研究也證實(shí)了介孔二氧化硅的孔徑是影響藥物釋放速率的關(guān)鍵因素之—。當(dāng)MCM-41藥物遞送系統(tǒng)的孔徑在2.5~3.6nm時(shí)，藥物釋放速率會(huì)隨孔徑的增大而顯著增加。類似地，Jia等通過(guò)控制反應(yīng)時(shí)間合成了3種不同孔徑的介孔二氧化硅，并將其作為紫杉醇的載體研究了藥物的體外釋放行為，發(fā)現(xiàn)了藥物的釋放速率依賴于孔徑的大小。
2、比表面積
大量研究已經(jīng)表明，比表面積是影響親水性及多含官能團(tuán)藥物分子吸附量的重要因素。具有更多硅羥基的介孔二氧化硅能夠提供更多的活性位點(diǎn)，從而增加了藥物吸附量。Azais等合成了BEI比表面積分別為987和775m2/g的MCM-41。兩者在相同的條件下吸附布洛芬的量分別為670和600mgl/g，這表明了藥物吸附量會(huì)隨著比表面積的增加而增加。
3、孔容
藥物與介孔的相互作用是表面吸附用，然而藥物與藥物之間的靜電相互作用可能會(huì)導(dǎo)致孔道的堵塞。因此，孔容亦是影響藥物吸附量的重要內(nèi)素。簡(jiǎn)而言之，孔容越大，藥物的吸附量越高。一有研究表明，孔容分別為1.18和0.28㎝3/g的MCM-41對(duì)卡托普利的吸附量可以達(dá)到33.99%和23.60%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。因此，孔容是影響藥物吸附量的另一個(gè)重要因素。
4、孔結(jié)構(gòu)類型
介孔二氧化硅的孔結(jié)構(gòu)類型對(duì)藥物的吸附和釋放也有一定的影響。已有研究表明相互連通的孔道類型能夠提供更為通暢的通氣過(guò)程。具有三維立方連通孔道的SBA-1與具有相似孔徑和比表面積而無(wú)連通孔道的SBA3相比，SBA-1具有更快的藥物釋放速率。
另外，研究還表明，相對(duì)于其他類型的孔結(jié)構(gòu)籠狀―維結(jié)構(gòu)的孔道能夠提供更高的藥物吸附量以及更緩慢的藥物釋放速率。Kjellman等分別利用有無(wú)微孔的SBA-15作為疏水性藥物達(dá)沙替尼的載體，并研究了它們的體外釋放行為結(jié)果顯示：具有微孔的SBA-15體外釋藥行為更為理想，在初始狀態(tài)，藥物釋放速率較高之后則保持在一定的水平范圍。這可能是由于微孔的存在能夠使難溶性藥物以單個(gè)分子的形式被限制在孔道中，進(jìn)而使藥物可以穩(wěn)定地釋放。然而，當(dāng)無(wú)微孔存在時(shí)藥物更容易結(jié)晶成穩(wěn)固的且不易溶的水合物形式從而導(dǎo)致藥物的釋放速率隨著時(shí)間的推移而降低。
5、表面官能化
通常情況下藥物分子通過(guò)弱的非共價(jià)相互作用(如氫鍵、物理吸附和靜電相互作用)與介孔二氧化硅相結(jié)合。因此，采用適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)對(duì)其進(jìn)行修飾可以改善藥物的吸附和釋放性能。Mortazavi等用3-氨丙基三乙氧基硅烷改性后的MCM-41作為布洛芬的藥物載體，結(jié)果表明：由于改性后的MCM-41與藥物形成了較強(qiáng)的共價(jià)鍵，使得藥物釋放速度減緩，從而實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。Bouchoucha等用磷酸酯硅烷對(duì)介孔二氧化硅進(jìn)行表面修飾發(fā)現(xiàn)其可以更好地控制帶正電荷藥物的吸附和釋放。
6、殼層厚度
對(duì)于中空介孔二氧化硅而言，殼層的厚度也會(huì)影響藥物的釋放行為。在相同時(shí)間內(nèi)隨著殼層厚度的減小，藥物的釋放百分量明顯增加，而空心尺寸的變化則對(duì)藥物釋放量的影響較小。這主要是由于HMS的殼層越薄，其對(duì)藥物擴(kuò)散的限制能力越弱，藥物的釋放百分量顯著增加。但空心尺寸的變化并不會(huì)影響藥物的擴(kuò)散能力，不同空心尺寸的HMS藥物釋放百分量基本相同。因此，藥物的釋放行為主要受殼層厚度的影響。
綜上所述，在介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)中，載體對(duì)藥物的吸附和釋放性能是衡量藥物遞送效率的重要指標(biāo)。藥物的遞送效率主要與介孔二氧化硅的孔徑、孔容、比表面積、孔結(jié)構(gòu)類型及表面官能化有關(guān)。孔徑和孔容主要通過(guò)空間位阻來(lái)影響藥物的吸附與釋放。而比表面積和表面官能化則主要通過(guò)增加活性作用位點(diǎn)以及藥物與介孔二氧化硅的相互作用力來(lái)增加藥物的吸附量。孔道的結(jié)構(gòu)類型在一定程度上也會(huì)影響藥物的吸附和釋放。此外，對(duì)于中空介孔二氧化硅而言,其殼層的厚度會(huì)影響藥物的擴(kuò)散能力進(jìn)而影響藥物的釋放性能。
七、MSNs的藥物釋放
隨著對(duì)治療水平要求的提高，人們希望藥物在到達(dá)病灶部位前實(shí)現(xiàn)“零釋放”，并且不被機(jī)體代謝掉，而在病灶部位實(shí)行定點(diǎn)釋放。但MSNs在載藥和藥物遞送過(guò)程中藥物容易泄漏，納米粒容易聚沉，最終造成給藥劑量不準(zhǔn)，達(dá)不到實(shí)驗(yàn)效果，并且釋放的藥物可能產(chǎn)生毒副作用。隨著研究的深入，基于環(huán)境響應(yīng)性的藥物控釋逐漸成為研究的熱點(diǎn)。
1、膜包被MSNs緩釋藥物
膜包被MSNs是近些年來(lái)開(kāi)發(fā)納米載體的新技術(shù)，磷脂作為細(xì)胞膜成分具有良好的生物相容性，包被的MSNs具有更好的穩(wěn)定性，并且能達(dá)到緩釋藥物的效果。目前，科學(xué)家正探索著用細(xì)胞膜包被MSNs，利用不同細(xì)胞膜表面的特性發(fā)揮更加深遠(yuǎn)的作用。通過(guò)旋膜法制備磷脂包被的MSNs，在MSNs表面裹有一層致密磷脂，阻止了藥物的泄漏，更是提高了納米粒的生物相容性，MSNs在體內(nèi)也能夠長(zhǎng)循環(huán)。Liu等對(duì)磷脂包被MSNs作了深入研究，利用MSNs與磷脂表面電性差異，通過(guò)靜電作用共孵育制得MSNs。在透射電鏡下可以看到MSNs表面包被著一層約5.5nm厚度的磷脂層。脂包被MSNs防止藥物泄漏并不是唯一的方法。用細(xì)胞膜作為運(yùn)輸載體越來(lái)越多的被關(guān)注與研究，與磷脂相似的紅細(xì)胞膜也可以用來(lái)包被MSNs，紅細(xì)胞膜包被的MSNs能躲避巨噬細(xì)胞的吞噬，使藥物在體內(nèi)能夠長(zhǎng)循環(huán)，也能增加樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)納米粒的攝取，引發(fā)免疫效應(yīng)。Xuan等研究巨噬細(xì)胞膜包被的MSNs在透射電鏡下可以清晰的看到MSNs外層的巨噬細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。納米粒在體內(nèi)能阻止內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)的攝取，促進(jìn)藥物長(zhǎng)循環(huán)，膜上的蛋白有靶向腫瘤部位的功能，負(fù)載化療藥物的MSNs有效的抑制了腫瘤生長(zhǎng)。
2、堵孔MSNs阻止藥物泄露與環(huán)境響應(yīng)性釋放
MSNs表面易修飾性不僅能使藥物靶向到病灶部位，還可以利用修飾上的基團(tuán)堵住MSNs的介孔，阻止藥物突釋，甚至能利用病灶部位的特殊環(huán)境實(shí)現(xiàn)藥物的定點(diǎn)釋放。裝載在孔道里的藥物容易從孔道里泄漏出來(lái)，而MSNs表面修飾的苯硼酸，再與β-環(huán)糊精通過(guò)硼酸酯鍵連接，β-環(huán)糊精就能堵住MSNs的孔，將藥物封閉在介孔內(nèi)。苯硼酸酯在酸性或糖溶液中容易水解，通過(guò)調(diào)節(jié)藥物釋放環(huán)境中的酸度與糖濃度，可以實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，對(duì)于糖尿病與腫瘤的治療有一定的借鑒性。修飾上苯硼酸的MSNs還可以通過(guò)中間體功能化多肽(由聚陽(yáng)離子細(xì)胞穿透肽-多聚精氨酸和基質(zhì)金屬蛋白酶2底物肽兩部分組成)與人體血清白蛋白(HSA)共價(jià)連接。HSA密封于MSNs表面，阻止了藥物分子的泄漏。藥物釋放依賴于腫瘤部位過(guò)表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶2的作用，HSA酶解，從而靶向釋放藥物。通過(guò)雙硫鍵接上RGD多肽的載藥MSNs主動(dòng)靶向腫瘤部位也能起到很大的效果，并能實(shí)現(xiàn)谷胱甘肽(GSH)還原敏感性釋放。
結(jié)語(yǔ)
MSNs作為藥物遞送載體，以安全性、高載藥量著稱，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域展現(xiàn)出極大的應(yīng)用前景。HMSNs的特殊結(jié)構(gòu)對(duì)親疏水藥物的共包封，甚至對(duì)3種藥物的共包封，將化療與多種抗腫瘤手段聯(lián)合，在治療腫瘤方面開(kāi)辟了新途徑。可降解的MSNs已能成功制備，增加了給藥劑型的安全性，目前對(duì)易降解的HMSNs的研究與應(yīng)用也在不斷加強(qiáng)，不斷優(yōu)化藥物載體，加強(qiáng)其細(xì)分應(yīng)用，這是需要花費(fèi)大量時(shí)間和精力的大課題。
唐佳民，等：介孔二氧化硅納米粒的研究進(jìn)展，現(xiàn)代藥物與臨床
崔妍，等：介孔二氧化硅在藥物遞送系統(tǒng)中的研究進(jìn)展，北京化工大學(xué)
郭秀麗，等：功能化介孔二氧化硅復(fù)合微球的制備及載藥研究，河南大學(xué)
注：圖片非商業(yè)用途，存在侵權(quán)告知?jiǎng)h除！
