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近日，深圳華聲強化技術有限公司與天津中醫(yī)藥大學李文龍教授合作，開發(fā)了一種基于蜂鳥聲共振技術的高通量納米混懸劑制備方法，該成果已在《International Journal of Pharmaceutics》雜志上發(fā)表，天津中醫(yī)藥大學張曉陽同學為論文第一作者，我公司的吳偉和李文龍教授為論文共同通訊作者。

論文題錄：Xiaoyang Zhang^#1, Li Wang^#1, Yao Zhang, Sijun Wu, Xin Sha, Wei Wu^*, Wenlong Li^*. High-throughput preparation, scale up and solidification of andrographolide nanosuspension using hummer acoustic resonance technology. International Journal of Pharmaceutics, 2024, 661: 124474

納米混懸劑憑借成分簡單，低毒性，高載藥量和適用于多種給藥途徑的優(yōu)勢，已經(jīng)逐漸成為改善難溶性藥物溶解性能最受歡迎的藥物遞送平臺之一。納米混懸劑的常用制備方法包括溶劑-抗溶劑沉淀法，超臨界流體法，濕介質(zhì)研磨法，高壓均質(zhì)法等。溶劑-抗溶劑沉淀法面臨著諸多問題，包括使用大量有機溶劑，有毒溶劑的殘留，難以控制粒度和難以規(guī)?；a(chǎn)；超臨界流體技術操作難度大，難以投入生產(chǎn)；濕介質(zhì)研磨法受機器體積的限制，不易實現(xiàn)大批量生產(chǎn)；高壓均質(zhì)法雖易于工業(yè)化生產(chǎn)，但存在高能耗，設備成本高的問題。此外，上述方法在開發(fā)納米混懸劑過程中通常都需要大量的材料和時間，因此很難在藥物開發(fā)初期階段快速完成配方評估并將實驗室規(guī)模的成功轉(zhuǎn)化為商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。因此目前制藥行業(yè)急需開發(fā)或者引入一種高效率，高成本效益和具有商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)能力的納米混懸劑制備技術。

圖1 蜂鳥聲共振技術工作原理示意圖

蜂鳥聲共振（HAM）技術（圖1）是一種低剪切、高效的混合方法，采用低頻、高強度的聲能為混合體系提供更加均勻的能量分布。李文龍研究員課題組成功拓展了這一技術的應用，開發(fā)了一種能夠將藥物分解為亞微米級別顆粒的高通量納米混懸劑制備技術。

圖2不同規(guī)格制備平臺的示意圖

首先，基于不同規(guī)格的制備平臺（圖2），HAM技術可以平行制備多組處方，這大大提高了配方開發(fā)效率。第二，該技術具有非常高的研磨效率，通常只需要2h左右就可以制備出具有理想關鍵質(zhì)量屬性的納米混懸劑。第三，在使用HAM技術制備納米混懸劑過程中，納米混懸劑儲存在制備容器中，不與儀器直接接觸。研究人員可以通過更換制備容器來制備不同批次的處方。這省去了儀器拆卸、清洗和安裝等步驟，大大減少了批次生產(chǎn)之間的停留間隔時間。第四，HAM技術還具有優(yōu)異的配方放大和規(guī)模化生產(chǎn)能力。聲能可以均勻地作用于混合體系的各個部位，因此可以使用不同規(guī)格的設備和容器得到關鍵質(zhì)量屬性參數(shù)（Z-Ave, PDI和zeta電位）幾乎一致的納米混懸劑。此外，與其他研磨技術相比，蜂鳥聲共振技術為納米混懸劑提供了更小和更均勻的操作應力，因此蜂鳥聲共振技術制備的納米混懸劑具有更低的聚集和晶體生長風險。

圖3 穿心蓮內(nèi)酯的平面結構和3D結構

本研究以穿心蓮內(nèi)酯（圖3）為模型藥物，采用蜂鳥聲共振技術快速開發(fā)了一種足夠強大的穿心蓮內(nèi)酯納米遞送系統(tǒng)。首先，采用HAM以高通量的方式篩選了57種穩(wěn)定劑或穩(wěn)定劑的組合，全面地探索了穿心蓮內(nèi)酯納米混懸劑的最佳處方空間。第二，采用單因素考察的方法優(yōu)化了處方（表面活性與聚合物的比例，穩(wěn)定劑的濃度）和工藝（氧化鋯珠的填充率，加速度，時間），并探究了處方和工藝參數(shù)對穿心蓮內(nèi)酯納米混懸劑關鍵質(zhì)量屬性的影響。第三，在驗證最優(yōu)配方后，使用蜂鳥聲共振技術對最優(yōu)處方進行了放大研究，這是對其商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的初步探索。第四，分別借助冷凍干燥和流化床技術對穿心蓮內(nèi)酯納米混懸劑進行了固化，并從再分散性和粉體學性質(zhì)方面比較研究了兩種固化產(chǎn)物。最后，對納米混懸劑和固化后的納米混懸劑進行了物理化學表征，并評價了它們的穩(wěn)定性。

這項研究不僅為蜂鳥聲共振技術在納米混懸劑制備領域的應用奠定了堅實的基礎，更為改善難溶性藥物的溶解性能開辟了新的研究路徑，昭示了未來藥物遞送系統(tǒng)發(fā)展的無限可能。在這個基礎上，我們有理由相信，隨著技術的不斷進步，更多難溶性藥物將得以高效、安全地遞送到患者手中，為人類健康事業(yè)貢獻新的力量。