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分離純化貝達喹啉的四種異構體
結核病(TB)是導致殘疾和死亡的全球性流行病。據(jù)估計，世界上多達三分之一的人口感染了結核病，主要由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, M. tuberculosis)感染引起。由于患者停藥或不正確的藥物處方導致病原體突變，結核分枝桿菌對一線結核病治療產(chǎn)生了多藥耐藥。2005 年，Andries 及其同事報告了第一種耐多藥抗結核藥物 TMC 207，現(xiàn)在被稱為富馬酸貝達喹啉(BDQ)，成為40年來首個抗結核特異性藥物。
Andries 等人進行了實驗測試四種立體異構體對耐多藥結核分枝桿菌菌株的活性。他們報告了每種異構體以及兩種異構體的混合物對細菌生長產(chǎn)生 90% 抑制的濃度(IC90)。如圖1所示，(R,S)和(S,R)的值分別為 0.03 和8.8μg/mL，組合后的值為 1.8μg/mL。(R,R)和(S,S)同分異構體的IC90值分別為 4.4 和 8.8μg/mL，而混合物的 IC90 值為 4.4μg/mL。這些結果表明，需要對(R,S)異構體進行優(yōu)化分離，以專門治療結核分枝桿菌。
▲圖1：貝達喹啉的四種異構體，
及其抗結核分枝桿菌活性(IC90)
本文介紹了一種利用 BUCHI Sepiatec SFC-50 儀器分離純化 BDQ (R,S)異構體的方法。SFC 儀器與蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)相連。為了提高生產(chǎn)效率，采用了堆疊注入模式。
▲圖2：BUCHI Sepiatec SFC-50
實驗條件
設備 BUCHI Sepiatec SFC-50
色譜柱 Chiralpak IA (4 x 100mm)
流動相條件 93.7%二氧化碳、6%（50/50甲醇: 異丙醇）和 0.3%異丙胺，等度洗脫
流速 5ml/min
背壓 150 bar
柱溫 40℃
樣品 (RS, SR)對映體BDQ
進樣量 285mg 疊層進樣，每次 100uL
檢測波長 220nm
結果與討論
通過圖3我們可以觀察到 BDQ 的兩種異構體（RS,SR）在 Sepiatec SFC-50 上能呈現(xiàn)有效的基線分離，并且分離時長控制在 10 分鐘以內。
▲圖3：通過Sepiatec SFC-50以疊層進樣的方式獲取BDQ (R,S)異構體
由于本次實驗使用的色譜柱規(guī)格較?。?x100mm），不適用于大量樣品（285mg）的純化分離，因此我們采用疊層進樣的方式，通過多次進樣來高效獲取大量目標化合物。
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