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微波合成-拉曼光譜聯(lián)用技術 | 應用于藥物開發(fā)

安東帕 2022-04-15 | 閱讀：686

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安東帕將微波合成技術帶向新征程，邁向化學信息精準監(jiān)測階段。來看看這種聯(lián)用技術在制藥領域的巨大應用潛力吧！

微波化學是什么？

頻段為2450MHz的電磁波與溶劑分子產(chǎn)生穿透、反射以及吸收，產(chǎn)生了特殊微波效應、熱效應以及非熱微波效應，可以對化學合成發(fā)揮巨大作用。

常規(guī)合成的瓶頸在于如何優(yōu)化反應條件，從而以合適的產(chǎn)率和純度得到所需的產(chǎn)物。由于很多反應序列需要至少一步的長時間加熱步驟，因此反應條件的優(yōu)化通常耗時且困難。

但利用微波輔助加熱技術，可以將數(shù)天或數(shù)小時的反應縮短至幾分鐘甚至幾秒鐘，并可以快速測定反應參數(shù)，進而快速優(yōu)化藥物生產(chǎn)反應條件，提升化學制藥的整體質量。

與此同時，微波化學還能夠提升化學反應的純度。此外還可以通過產(chǎn)生新的化學反應，推動新產(chǎn)物的研發(fā)。

拉曼光譜是什么？

當入射激光照射物質時，存在著極少數(shù)的光子與物質分子發(fā)生非彈性碰撞，反射出的光線頻率就會發(fā)生變化，這種光散射現(xiàn)象就是拉曼散射。

反射光線與入射光線的頻率差被稱為拉曼位移（cm-1）。拉曼位移與分子結構有一一對應的關系，因此物質的拉曼光譜能夠表示物質分子的指紋特征。

在化學藥物合成中，溶劑和反應物、生成物一般都有很強的拉曼散射效應。因此，可以利用拉曼光譜檢測各組分含量，還可以檢測生成物的晶型，判斷反應終點等。

微波合成-拉曼光譜聯(lián)用技術

微波合成的典型應用領域就是為委托性合成進行工藝開發(fā)，并確保其能夠符合GMP的要求。為了能夠獲得GMP程序的批準，必須確保能對每一過程無一遺漏地反向追查以保證重現(xiàn)性。

在以往安東帕微波合成技術中，我們采用精準的傳感器來測量重要反應參數(shù)如溫度和壓力，并以圖示來確保反應的高重復性。

而如今，安東帕將微波合成技術帶向新征程，邁向化學信息精準監(jiān)測階段。借助拉曼光譜這一有利的分子指紋信息，用于實時監(jiān)測化學變化，其光譜響應時間快，測量精準，并且能夠監(jiān)測反應體系真實狀態(tài)下的化學數(shù)據(jù)。因此，微波合成-拉曼光譜聯(lián)用技術對于藥物化學合成具有重要意義。

應用案例：Biginelli環(huán)縮合反應

該反應可用于構建功能化嘧啶支架，它是多組分反應中很具代表性的實例。在反應過程中，乙酰乙酸乙酯、芳香醛、脲被連接，生成二氫嘧啶酮（DHPM），體系溶劑為乙腈。

Biginelli的反應過程

該反應可以獲得很多功能化嘧啶，這種成分在維生素、核苷酸、蝶呤和一些天然抗生素中廣泛存在，因此獲得一種高效的合成路線對于制藥企業(yè)來說是非常需要的。

實驗方法

微波合成-拉曼聯(lián)用系統(tǒng)的耦合方式

將Cora 5001 Fiber拉曼光譜儀和Monowave 400 R微波合成系統(tǒng)耦合。安東帕使用了特殊的非金屬拉曼探頭，可以防止傳統(tǒng)探頭對于微波合成的干擾。入射激光會聚焦在玻璃反應管內用于收集反應腔中的樣品的拉曼信號。

1.微波合成參數(shù)如下：

微波化學合成的反應條件

2.拉曼實驗參數(shù)

拉曼光譜使用785 nm激發(fā)波長，功率為450 mW。拉曼測量與微波加熱同時開始，光譜采集時間為500ms，每隔100s采集一次，直到1000s時微波加熱程序結束。所有的光譜扣除基線，并以溶劑乙腈在2253.7 cm-1處的峰強進行歸一化處理。溶劑乙腈的濃度在反應過程中基本不變，該信號是一個非常理想的內標參數(shù)。

3.實驗結果

不同反應時間下的拉曼光譜：箭頭指示的是不斷上升的產(chǎn)物DHPM的特征峰

反應終點時的拉曼光譜

特征峰1650cm-1強度的增加表明了產(chǎn)物DHPM的生成。而在1150cm-1~ 1230cm-1光譜區(qū)域的信號強度下降與苯甲醛的消耗有關。

4.化學反應監(jiān)測數(shù)據(jù)的生成

數(shù)據(jù)1：反應過程中的幾個拉曼特征峰的強度變化

數(shù)據(jù)2：反應工藝參數(shù)的詳細視圖

使用微波合成-拉曼聯(lián)用技術將會最終得到2組重要的監(jiān)測數(shù)據(jù)?！皵?shù)據(jù)1”為特征拉曼峰信號強度與時間的變化曲線，再結合“數(shù)據(jù)2”可以得到化學合成的進展。

反應剛開始時，由于還沒有達到所需的最低反應溫度，所以代表產(chǎn)物DHPM的特征峰1650cm-1的強度只是緩慢增加；在300s時，體系中的動能達到閾值，反應開始明顯加快；400s后，產(chǎn)物的特征峰變化曲線開始出現(xiàn)平臺；隨后進入到長達600s的保持時間；直到1000s時，DHPM的轉化全部完成。