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微波合成-拉曼光譜聯(lián)用技術(shù) | 應(yīng)用于藥物開發(fā)

安東帕 2022-04-15 | 閱讀：777

安東帕將微波合成技術(shù)帶向新征程，邁向化學(xué)信息精準(zhǔn)監(jiān)測階段。來看看這種聯(lián)用技術(shù)在制藥領(lǐng)域的巨大應(yīng)用潛力吧！

微波化學(xué)是什么？

頻段為2450MHz的電磁波與溶劑分子產(chǎn)生穿透、反射以及吸收，產(chǎn)生了特殊微波效應(yīng)、熱效應(yīng)以及非熱微波效應(yīng)，可以對化學(xué)合成發(fā)揮巨大作用。

常規(guī)合成的瓶頸在于如何優(yōu)化反應(yīng)條件，從而以合適的產(chǎn)率和純度得到所需的產(chǎn)物。由于很多反應(yīng)序列需要至少一步的長時(shí)間加熱步驟，因此反應(yīng)條件的優(yōu)化通常耗時(shí)且困難。

但利用微波輔助加熱技術(shù)，可以將數(shù)天或數(shù)小時(shí)的反應(yīng)縮短至幾分鐘甚至幾秒鐘，并可以快速測定反應(yīng)參數(shù)，進(jìn)而快速優(yōu)化藥物生產(chǎn)反應(yīng)條件，提升化學(xué)制藥的整體質(zhì)量。

與此同時(shí)，微波化學(xué)還能夠提升化學(xué)反應(yīng)的純度。此外還可以通過產(chǎn)生新的化學(xué)反應(yīng)，推動(dòng)新產(chǎn)物的研發(fā)。

拉曼光譜是什么？

當(dāng)入射激光照射物質(zhì)時(shí)，存在著極少數(shù)的光子與物質(zhì)分子發(fā)生非彈性碰撞，反射出的光線頻率就會發(fā)生變化，這種光散射現(xiàn)象就是拉曼散射。

反射光線與入射光線的頻率差被稱為拉曼位移（cm-1）。拉曼位移與分子結(jié)構(gòu)有一一對應(yīng)的關(guān)系，因此物質(zhì)的拉曼光譜能夠表示物質(zhì)分子的指紋特征。

在化學(xué)藥物合成中，溶劑和反應(yīng)物、生成物一般都有很強(qiáng)的拉曼散射效應(yīng)。因此，可以利用拉曼光譜檢測各組分含量，還可以檢測生成物的晶型，判斷反應(yīng)終點(diǎn)等。

微波合成-拉曼光譜聯(lián)用技術(shù)

微波合成的典型應(yīng)用領(lǐng)域就是為委托性合成進(jìn)行工藝開發(fā)，并確保其能夠符合GMP的要求。為了能夠獲得GMP程序的批準(zhǔn)，必須確保能對每一過程無一遺漏地反向追查以保證重現(xiàn)性。

在以往安東帕微波合成技術(shù)中，我們采用精準(zhǔn)的傳感器來測量重要反應(yīng)參數(shù)如溫度和壓力，并以圖示來確保反應(yīng)的高重復(fù)性。

而如今，安東帕將微波合成技術(shù)帶向新征程，邁向化學(xué)信息精準(zhǔn)監(jiān)測階段。借助拉曼光譜這一有利的分子指紋信息，用于實(shí)時(shí)監(jiān)測化學(xué)變化，其光譜響應(yīng)時(shí)間快，測量精準(zhǔn)，并且能夠監(jiān)測反應(yīng)體系真實(shí)狀態(tài)下的化學(xué)數(shù)據(jù)。因此，微波合成-拉曼光譜聯(lián)用技術(shù)對于藥物化學(xué)合成具有重要意義。

應(yīng)用案例：Biginelli環(huán)縮合反應(yīng)

該反應(yīng)可用于構(gòu)建功能化嘧啶支架，它是多組分反應(yīng)中很具代表性的實(shí)例。在反應(yīng)過程中，乙酰乙酸乙酯、芳香醛、脲被連接，生成二氫嘧啶酮（DHPM），體系溶劑為乙腈。

Biginelli的反應(yīng)過程

該反應(yīng)可以獲得很多功能化嘧啶，這種成分在維生素、核苷酸、蝶呤和一些天然抗生素中廣泛存在，因此獲得一種高效的合成路線對于制藥企業(yè)來說是非常需要的。

實(shí)驗(yàn)方法

微波合成-拉曼聯(lián)用系統(tǒng)的耦合方式

將Cora 5001 Fiber拉曼光譜儀和Monowave 400 R微波合成系統(tǒng)耦合。安東帕使用了特殊的非金屬拉曼探頭，可以防止傳統(tǒng)探頭對于微波合成的干擾。入射激光會聚焦在玻璃反應(yīng)管內(nèi)用于收集反應(yīng)腔中的樣品的拉曼信號。

1.微波合成參數(shù)如下：

微波化學(xué)合成的反應(yīng)條件

2.拉曼實(shí)驗(yàn)參數(shù)

拉曼光譜使用785 nm激發(fā)波長，功率為450 mW。拉曼測量與微波加熱同時(shí)開始，光譜采集時(shí)間為500ms，每隔100s采集一次，直到1000s時(shí)微波加熱程序結(jié)束。所有的光譜扣除基線，并以溶劑乙腈在2253.7 cm-1處的峰強(qiáng)進(jìn)行歸一化處理。溶劑乙腈的濃度在反應(yīng)過程中基本不變，該信號是一個(gè)非常理想的內(nèi)標(biāo)參數(shù)。

3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

不同反應(yīng)時(shí)間下的拉曼光譜：箭頭指示的是不斷上升的產(chǎn)物DHPM的特征峰

反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)的拉曼光譜

特征峰1650cm-1強(qiáng)度的增加表明了產(chǎn)物DHPM的生成。而在1150cm-1~ 1230cm-1光譜區(qū)域的信號強(qiáng)度下降與苯甲醛的消耗有關(guān)。

4.化學(xué)反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的生成

數(shù)據(jù)1：反應(yīng)過程中的幾個(gè)拉曼特征峰的強(qiáng)度變化

數(shù)據(jù)2：反應(yīng)工藝參數(shù)的詳細(xì)視圖

使用微波合成-拉曼聯(lián)用技術(shù)將會最終得到2組重要的監(jiān)測數(shù)據(jù)?！皵?shù)據(jù)1”為特征拉曼峰信號強(qiáng)度與時(shí)間的變化曲線，再結(jié)合“數(shù)據(jù)2”可以得到化學(xué)合成的進(jìn)展。

反應(yīng)剛開始時(shí)，由于還沒有達(dá)到所需的最低反應(yīng)溫度，所以代表產(chǎn)物DHPM的特征峰1650cm-1的強(qiáng)度只是緩慢增加；在300s時(shí)，體系中的動(dòng)能達(dá)到閾值，反應(yīng)開始明顯加快；400s后，產(chǎn)物的特征峰變化曲線開始出現(xiàn)平臺；隨后進(jìn)入到長達(dá)600s的保持時(shí)間；直到1000s時(shí)，DHPM的轉(zhuǎn)化全部完成。

微波合成對溫度和壓力的精準(zhǔn)調(diào)控，允許實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行復(fù)雜的合成反應(yīng)控制。通過在微波腔中引進(jìn)一個(gè)特殊的光譜儀端口，就可以實(shí)現(xiàn)在線拉曼光譜監(jiān)測。

微波合成-拉曼聯(lián)用技術(shù)可用于研究化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，即參與反應(yīng)的物質(zhì)的量隨時(shí)間的變化量，以及反應(yīng)參數(shù)（如溫度、壓力、濃度、介質(zhì)）對反應(yīng)速率的影響，幫助企業(yè)提高優(yōu)化合成路線的工作效率。