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體外一致性評價是仿制藥研發(fā)的核心內(nèi)容，目的在于如何達到與原研藥的一致性進而提高BE試驗成功率。粒度大小和分布是制劑質(zhì)量最重要的指標之一，是原研藥物企業(yè)的“內(nèi)控指標”，不同顆粒度的API在體內(nèi)釋放及吸收的速率和程度完全不同，它決定了藥物的溶出速率和生物利用度等。可以說，仿制藥產(chǎn)品如果做到了與原研產(chǎn)品API顆粒度一致，BE試驗的成功率將大大提高。

研究粒度是要在以后的生產(chǎn)中控制粒度分布，以達到批間的一致性，這就要在研發(fā)時找到不同粒度分布的API對溶出的影響，并確定一個粒徑范圍。想要達到與原研顆粒度一致的要求首先要明確目標顆粒度，直接的方法可以通過準確測定原研藥中API的顆粒度來分析。如果直接測原研藥品中的API粒徑有困難，則需要通過溶出曲線擬合等其他手段來篩選API的粒徑分布范圍。

對仿制藥研發(fā)而言，顆粒粒度是一項關鍵質(zhì)量屬性之一。很多研究開始關注粒徑對仿制藥和原研藥差異的影響。例如口服固體制劑，有文獻指出，受試制劑和參比制劑在崩解后，形成的API顆粒的粒徑分布不一致，是導致兩者體外溶出曲線差異較大的原因之一，并且多是受試制劑粒徑大于參比制劑。為了得到更好的溶出效果，文獻建議國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)有效降低API粒徑。

早期很多文獻都報道了采用微粉化技術獲得更小粒徑的原料藥，可以大大提高難溶性藥物制劑的溶出度。例如頭孢地尼顆粒原料藥微粉化處理后確實可以提高溶出度[1]。如下表顯示微粉化顆粒在不同溶出介質(zhì)中均顯示出與原研的相似性。

不同溶出介質(zhì)中不同粒徑樣品相對于原研藥的溶出曲線相似性評價

隨后很多研究發(fā)現(xiàn)，如果只是簡單的進行了微粉化處理，而沒有對微粉化后粉體粒度減小帶來的影響做進一步分析，這顯然是不夠的。

例如有文獻研究微粉化對鹽酸小檗堿原料藥制品溶出度的影響[2]，采用超微粉碎機對鹽酸小檗堿進行粉碎，控制粉碎時間得到不同粒徑大小的粉末。從下圖可以看到溶出快慢次序為：粉碎4min＞粉碎2min＞粉碎6min＞粉碎9min＞粉碎18min＞原始粉末。說明經(jīng)粉碎后的鹽酸小檗堿溶出效果均比原始粉末好。但是隨著粉碎時間的延長(粒徑逐漸變小)，溶出速率反而變慢。由此可見如果只是為了提高溶出度，粒度也并不是越小越好。

粉碎時間及溶出率

通過微粉化處理會使得原料藥的平均粒徑變小，從而使得其表面積增大，溶解速率增加，能一定程度的改善藥物的溶出度。微粉化技術的應用并未改變原藥材的主要官能團結(jié)構，當減小的一定程度后，如果粒徑太小，反而影響超微粉體的溶出效果。一方面，藥物顆粒粒徑較小時，對后續(xù)壓片、造粒等工藝效果有影響，此時總的表面能較高，體系不穩(wěn)定，粒子有團聚趨勢（疏水團聚），反而有可能降低有效溶出表面積，降低溶出速率。另一方面，對于疏水藥物而言，附著于粒子表面的空氣會阻止水分對其表面的浸潤（表面能的影響），當減小粒徑時，這種作用會更明顯。

歐美克Topsizer 激光粒度儀

把原料藥進行粉碎處理，通過粉碎時間的控制使粉體的整體粒度減小，這是最簡單易行的，并且從上面的例子可以看到不難找到一個溶出最快的粉碎時間參數(shù)，因此早期對原料藥的粒度控制較多采用這種粗糙的辦法。前面的論述有提到，很多仿制藥溶出不能“等效”原研藥，一個很重要的原因是未重視原料藥的粒度分布，未能嚴格把控粉碎后的粒度分布范圍，從而造成溶出不一致。而且溶出最快并不等同于藥效最大化，不同的片劑對溶出度有不同的要求。比如下圖這個例子[3]，D90分別為30um、45um、60um的三個樣品，與對照品溶出最相似的是45um這個樣品。而溶出最快的30um樣品反而不是需要的?？梢?，粒度對溶出的影響很大，并不是簡單的進行粉碎處理就可以的，應該要了解溶出合格的原料藥的整體粒徑分布，才能進一步指導工藝。

不同溶出介質(zhì)中不同粒徑樣品相對于原研的溶出曲線相似性評價

藥物在人體內(nèi)的吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速率極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題，另一方面，某些藥理作用劇烈，安全指數(shù)小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產(chǎn)生明顯的不良反應，維持藥效的時間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應予以控制。所以，為避免因忽視粒度而出現(xiàn)的低生物利用度產(chǎn)品及避免因粒度控制不當帶來的不安全，在原料藥生產(chǎn)中對粒度有著嚴格的要求。原料藥的粒度應該控制在不同的粒度段，以達到藥效最大化。

特別是對于難溶性藥物來講，其藥物的粒度分布是影響藥品溶出的最重要因素。因此，需要考察何種粒度下，仿制藥在體外的溶出與原研藥擬合度最高? 何種粒度下，仿制藥在體內(nèi)與原研藥有著類似的體內(nèi)性能? 因此粒度的準確測定與控制就顯得尤為重要。

歐美克LS-909激光粒度儀

從上面的例子可以看出，只簡單考察在特定粉碎工藝下的微粉溶出效果，沒有進一步考察粒度分布信息，在質(zhì)量上可能是不可控的。傳統(tǒng)的粒度測量方法中，以過篩最為常見，過篩的方法雖然成本低，但是難以給出具體的粒度分布情況，如果只是簡單的控制原料藥的粒度小于多少目的方法很多時候是無法滿足一致性要求的。在仿制藥體外研究中，需測定不同粒徑的原料藥的溶解性，考察粒徑大小對溶出速率和溶出度的影響，找出能夠把溶出曲線區(qū)分開的不同粒度范圍。隨著技術的發(fā)展，光散射法作為粒度測定方法收錄進藥典中，激光粒度儀可以給出樣品詳細的粒度分布信息，逐漸普及成為制藥行業(yè)進行研發(fā)和生產(chǎn)的關鍵型儀器。

參考文獻：

[1] 劉為中,李志云,查曉雁.原料藥粒徑對頭孢地尼顆粒體外溶出行為的影響.安徽醫(yī)藥,2015,19(8).

[2] 何婧,韓麗,等. 微粉化對鹽酸小檗堿粉體學性質(zhì)和溶出度的影響.中國實驗方劑學雜志,2015,(18).

[3] Example QbD IR Tablet Module 3 Quality 3.2.P.2 Pharmaceutical Development.