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沈興志

珠海歐美克儀器有限公司產(chǎn)品經(jīng)理，中國顆粒學會青年理事，全國顆粒表征與分檢及篩網(wǎng)標委會顆粒分技術委員會委員，具有超過20年的光學分析儀器的技術工作經(jīng)驗。主要從事粒度分析儀、Zeta電位分析儀、光譜儀等光學儀器在多種不同領域的應用解決方案研究和開發(fā)、技術支持、應用培訓和推廣等方面工作，并參與相關儀器的開發(fā)和完善。協(xié)助分析儀器需求者開發(fā)和優(yōu)化合適的測試方法，使測試結果更可靠。提供分析儀器在產(chǎn)業(yè)鏈中的質(zhì)控方法的管理和質(zhì)量信息的傳遞的技術咨詢和服務，使分析儀器能發(fā)揮其最佳的性能和社會效益。

* 該論文已發(fā)表于：《世界農(nóng)藥》2020年7月第42卷第7期：41-51《農(nóng)藥劑型開發(fā)生產(chǎn)中穩(wěn)健的激光粒度儀顆粒粒徑評價》。

引言

經(jīng)過多年的發(fā)展，我國醫(yī)藥農(nóng)化產(chǎn)業(yè)已形成了從原藥生產(chǎn)、制劑加工、原材料、中間體配套、代謝/毒性測定、殘留分析和安全評價等的完備產(chǎn)業(yè)鏈，規(guī)模位居全球首位。近些年在增效和環(huán)保的大方針下，業(yè)界對多種相關粉體和制劑研發(fā)、技術創(chuàng)新和質(zhì)量提升的要求形成共識，產(chǎn)業(yè)進一步加快整合的同時伴隨著產(chǎn)品質(zhì)量和性能的快速進步，使得我國粉體和制劑工業(yè)具有了參與國際競爭的實力，逐漸由大向強發(fā)展。

各種制劑和粉體是由多種不同尺寸及粒徑分布（以下簡稱粒度）的顆粒原料組成的固-液、固-氣或液-液相混合體系。在顆粒的研制、加工及應用過程中，顆粒的粒度設計是控制制劑溶解性、界面反應速率、吸附性、貯藏穩(wěn)定性、流變行為、涂布填充性能、緩釋性和生物活性等的重要手段。準確有效的粒度測試分析方法開發(fā)、穩(wěn)健的粒度質(zhì)量控制體系的建立及科學的產(chǎn)業(yè)鏈中真實的粒度信息的交換等，對于在工業(yè)企業(yè)及產(chǎn)業(yè)鏈中減少質(zhì)量風險、提高產(chǎn)品附加值、實現(xiàn)綠色發(fā)展是至關重要的一環(huán)。本文以此為出發(fā)點，結合歐美克儀器有限公司（以下簡稱歐美克）30余年在多種工業(yè)粒度控制的經(jīng)驗積累，對粒度測試中的諸多影響因素進行具體評價分析，并給出改善意見，以供制劑企業(yè)參考。

多劑型/粉體顆粒表征

相關理化現(xiàn)象和表征方法

對顆粒群體的物理化學性質(zhì)進行的科學評價被稱為顆粒表征。粉體/懸浮液/乳液的顆粒粒度表征是多種劑型和粉體的主要質(zhì)量指標，在各個工業(yè)環(huán)節(jié)的粒度監(jiān)控是現(xiàn)代化制劑生產(chǎn)的重要手段，有利于產(chǎn)品標準化和質(zhì)量控制。

粉末/懸浮液/乳液中的顆粒在微觀上的差異主要影響物料的以下宏觀特性：物理性質(zhì)（溶解性、吸附性、堆積和填充性能、色澤質(zhì)感等）、化學活性 （催化活性、包覆效果、親疏水性、藥效/緩釋性能/凝固時間等）、流變行為（流動性、傾倒特性、滑動分層特性、成膜性等）、穩(wěn)定性（膠體穩(wěn)定性、漿料乳液電化學特性等）……所有微觀差異中影響物料特性中，顆粒的粒度是顯著的影響因素。除此以外，也與顆粒的表面特性（形貌/表面積/電化學特性等）、顆粒和介質(zhì)的相互作用、顆粒的孔隙/缺陷/結晶度/晶型/成份/純度/均勻性等息息相關。理想的顆粒質(zhì)控宜根據(jù)應用需求在不同的物料特性上進行實驗設計測量分析，本文以粒度分析為例，介紹激光粒度儀用于穩(wěn)健的顆粒質(zhì)量控制的一些相關信息。

顆粒粒徑分布結果的評價

現(xiàn)代激光粒度儀依據(jù)米氏散射理論通過對被分散顆粒的散射光線的多角度光能分布的測量，反演計算顆粒的粒度。同許多測量儀器一樣，其測量結果通常以量化數(shù)值和分布圖來反映顆粒粒度信息。通常以D50中值粒徑來代表顆粒整體的尺寸信息，以D10、D90邊界粒徑來代表顆粒整體中小顆粒和大顆粒的尺寸信息。粒度的微分分布圖適宜用來直觀地查看顆粒粒徑分布的大致范圍和各粒徑段的豐度，而累積分布圖表示顆粒從盡可能小到某一代表粒徑值范圍內(nèi)的顆粒占總的顆粒的百分比含量。

▲ 顆粒粒度微分分布中的特征粒徑

理想上，在粉體的研發(fā)和生產(chǎn)中，粒度儀質(zhì)控的主要功能是準確地識別批次樣本之間的顆粒群體和組份尺寸的變化，粒度儀測量結果應該跟隨樣本粒度變化而同步變化。但是，和所有的測量方法一樣，激光粒度儀的粒度測量結果同樣存在不可避免的測量偏差（以下稱為真實性）。有時候測量偏差甚至遠大于樣品波動，此時儀器測試的結果對于質(zhì)控存在較大的風險。

舉個例子來說，如果某劑型顆粒越細越好時，為了滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求同時對抗多種不確定的測試風險，企業(yè)可能會在檢測達到要求的粒徑測量結果后，將顆粒磨更細一些。但如此一來，生產(chǎn)的消耗和時間成本必然也同步提高了，犧牲了產(chǎn)品的競爭力。隨著粉體工業(yè)對于粒徑的質(zhì)控精度要求越來越嚴格，對于實際測量結果中出現(xiàn)的偏差結果的來源進行準確的把控對于精益生產(chǎn)至關重要，有助于粒度儀用戶不斷提高質(zhì)控水平以提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性，減少質(zhì)控風險。

▲ 顆粒粒度累積分布中的特征粒徑質(zhì)控范圍

影響顆粒粒度測試結果真實性

的主要因素

1樣品

理想的粒度測試結果應該反映樣品或樣品應用效果的變化。

樣品顆粒與測試介質(zhì)相互作用

在常見的醫(yī)藥農(nóng)化制劑濕法粒度測試中，樣品中顆粒在測試介質(zhì)中的微溶或膨脹是一個常見現(xiàn)象。我們選取了25%嘧菌酯水懸浮劑進行測試，在向介質(zhì)水中加樣后每12秒一次連續(xù)監(jiān)測其遮光率和特征粒徑D50的變化如下圖所示。

▲ 左：加樣后遮光率的變化，右：加樣后D50的變化

由上圖所示，加入嘧菌酯樣品至進樣器中攪拌分散后，發(fā)現(xiàn)遮光率呈不斷下降趨勢，5分鐘時間內(nèi)從接近10%下降到5%左右，顯示了懸浮劑顆粒的量在水中不斷溶解減少。隨著水中嘧菌酯溶解度增大趨于飽和，溶解速率逐漸減慢。由于小顆粒比表面積更大，比大顆粒溶解速率更快，D50結果也呈現(xiàn)出先較快速增大后逐漸變得緩和的過程。由于溶解飽和后的奧氏熟化（小顆粒溶解，大顆粒結晶長大）現(xiàn)象，微溶顆粒分散體系并不會因為介質(zhì)中顆粒溶解度飽和而穩(wěn)定，特征粒徑值常呈現(xiàn)一定的波動。

在本次加樣測試中D10、D50、D90測量最大值與最小值差異分別達到11.8%、10.9%、6.8%. 以上結果偏差僅僅是一次取樣中觀察到的，如果不嚴格控制測試條件進行多次取樣、多臺儀器、多人操作所得的結果重現(xiàn)性偏差將會更大，勢必對該樣品的質(zhì)控將造成困擾。在多種微溶樣品的測量實踐中，由于顆粒分散和溶解同時發(fā)生，不同物料表現(xiàn)出的粒徑變化趨勢可能不同，更增加了測試的復雜性。

顆粒形貌的影響

微觀的顆粒并非都是球形，不同形狀、表面粗糙度和孔隙的顆粒，即使擁有完全一樣的粒度，其應用效果也可能是有較大差異的。在粒度測試基礎上配合顆粒形貌的分析能更好地指導配方的開發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

顆粒團聚或易碎

粒度儀測量的顆粒粒徑是樣品顆粒的分散粒徑，即測試結果代表了通過檢測窗口的彼此獨立的顆粒的粒度，儀器并不會識別所測顆粒是未被分散開的團聚顆?；蛘弑黄茐乃榱训念w粒。因此科學的分散樣品對測試結果的代表性至關重要，具體內(nèi)容將在下面方法的章節(jié)中介紹。

▲ 歐美克Topsizer Plus 激光粒度分析儀

2儀器

市面上可選的粒度分析儀器繁多，其中靜態(tài)光散射激光粒度儀，由于其具有測量粒徑范圍寬（從納米到毫米量級）、適用范圍廣 （粉體/懸液/乳制劑顆粒等）、重現(xiàn)性好、測量結果準確可靠、測量時間快、自動化程度高等優(yōu)點成為醫(yī)藥農(nóng)化制劑和粉體工業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)的關鍵型儀器。

企業(yè)宜根據(jù)顆粒樣品特性及具體的質(zhì)控要求選擇合適性能的激光粒度儀，重點關注與質(zhì)控直接相關的儀器測試的穩(wěn)定性和靈敏度。穩(wěn)定性代表了儀器對相同樣品測試結果的準確測量分析能力，常用分辨能力來進行評價。儀器的光學設計、零配件的精密度、反演算法、維護需求往往與其測試性能直接相關。此外，亦需根據(jù)樣品特點選擇適宜的進樣分散附件，例如油懸浮劑宜選用耐腐蝕油性介質(zhì)專用進樣系統(tǒng)，可溶性粉劑宜選用干法分散進樣系統(tǒng)等。

3方法

粒度測試樣品前處理，取樣、加樣、分散等與分析結果直接相關的操作方法的建立統(tǒng)稱為粒度測量的方法開發(fā)。由于粒度測量通常在低濃度條件下進行，取樣和分散是大多數(shù)樣品測試必不可少的步驟。不同特性的樣品，影響測量結果的主要因素不盡相同。

一般來說，固體粉末和漿料含有大顆粒時，取樣代表性影響較大；而顆粒粒徑較細時，分散的一致性又成為了主導因素；部分寬分布的樣品，例如在原藥的干法測試中，是否完全測量一次取樣的所有顆粒直接決定了測試結果的代表性。常見的樣品分散手段有攪拌，超聲，分散解聚劑，分散壓力，下料速度等，通過不斷優(yōu)化方法，可以提高粒度測試結果的真實性。

4參數(shù)

依據(jù)米氏散射理論粒度反演計算，50μm以下細顆粒的粒度結果的準確性依賴于顆粒光學參數(shù)設定，包括樣品和介質(zhì)的折射率實部和虛部（又稱為吸收率）。此外，測試時合理的分析模型，測量時間，遮光率等參數(shù)也直接影響測試結果真實性。

參考文獻:

1.GB/T 19077-2016/ISO 13320:2009 粒徑分布-激光衍射法 Particle size analysis-Laser diffraction methods 中國標準出版社 2016.5

2. 沈興志. 農(nóng)藥劑型開發(fā)生產(chǎn)中穩(wěn)健的激光粒度儀顆粒粒徑評價.世界農(nóng)藥. 2020年7月 第42卷第7期:41-51

3. 沈興志，吳瑾. 采用激光粒度儀對油懸浮劑粒度測試的探討.中國農(nóng)藥. 2017.6:58-63