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隨著新藥專 利的陸續(xù)到期，加速推動了仿制藥的研發(fā)進(jìn)程。先進(jìn)的分析技術(shù)為制劑反向研究解碼了創(chuàng)新藥的物理、化學(xué)形成。近日，馬爾文帕納科的科學(xué)家在Pharma Focus Asia雜志上發(fā)表的文章中說明了MDRS? 技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對藥品組成高度詳細(xì)的成分分析。這將幫助研發(fā)人員更深入地探索藥物組成對體內(nèi)療 效的影響，以及安全機(jī)制等特性，這些特性都進(jìn)一步將幫助大家尋找并解釋新藥最初制造生產(chǎn)的線索。

MDRS?技術(shù)的應(yīng)用為復(fù)制和生產(chǎn)新藥的工藝打開了大門，以獲得等效或療 效更好，且更為便宜的仿制藥。此外，此項(xiàng)技術(shù)還可以通過比較假藥與原藥的獨(dú)特化學(xué)特征來識別假藥的來源。

顆粒的形貌特征對制劑工藝和藥品質(zhì)量有重要影響，對于某些注射混懸劑藥物，F(xiàn)DA在指導(dǎo)文件中明確要求提供制劑中藥物顆粒的代表性圖像，以對顆粒的形貌進(jìn)行描述和確認(rèn)。

利用圖像導(dǎo)向拉曼光譜技術(shù)MDRS? (Morphology Directed Raman Spectroscopy) 的分析成像功能，可以掃描分散的產(chǎn)品樣品并捕獲單個顆粒的圖像，以了解顆粒的形狀和粒徑分布；拉曼光譜功能鑒別和量化化學(xué)成分，并將單個光譜與參考光譜庫進(jìn)行比較，從而在化學(xué)上識別它們。

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藥物反向工程研究

利用Morphologi 4-ID 顆粒粒度、粒形及成分分析儀測量兩種制劑中藥物顆粒，發(fā)現(xiàn)在圓度值這一形態(tài)因子分布上具有較大差異，參比制劑中顆粒具有較高的圓整度，而仿制制劑中顆粒多呈棒狀晶體，具有很低的圓度值，這種由于采用不同的藥物結(jié)晶工藝而導(dǎo)致的晶習(xí)差異，可能會導(dǎo)致不同的藥物溶出速率。

圖1 參比制劑

圖2 仿制制劑

圖3 參比制劑（綠色）與仿制制劑（紅色）顆粒圓度值分布比較

圖3-1 仿制制劑顆粒形狀匯總

圖3-2 參比制劑顆粒形狀匯總

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復(fù)雜仿制藥Q3一致性研究

鼻噴劑作為典型的局部作用藥物，經(jīng)鼻噴裝置給藥至鼻腔后直接發(fā)揮藥效，到達(dá)全身血液循環(huán)的藥物水平很低，生物等效性研究的體內(nèi)PK、PD或臨床終點(diǎn)研究方法并不能準(zhǔn)確衡量藥物在作用部位的生物利用度，而體外試驗(yàn)則能更靈敏地反映藥物的局部遞藥相似性。

在FDA關(guān)于局部作用鼻噴劑的生物利用度和生物等效性研究的指導(dǎo)文件中明確指出，在滿足定性一致（Q1），定量一致（Q2）以及給藥裝置可比的前提下，可以通過一系列理化指標(biāo)（Q3）的體外試驗(yàn)對照來確定仿制藥的生物等效性。

通過Morphologi 4-ID分析，證明仿制藥鼻噴劑在體外的API粒度與粒形分布與原研制劑一致，從而獲得臨床終點(diǎn)觀察研究豁免。

圖4 Morphologi 4-ID用于分析鼻噴劑體外API粒度和粒形分布

(Source: GDUFA Regulatory Science Public Meeting, May 20 2016, Dr. Robert Lionberger, Center for Drug Evaluation and Research, FDA)

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注射劑中亞可見微粒分析

應(yīng)用Morphologi 4-ID對單抗注射劑中的微粒進(jìn)行計數(shù)和成像，并通過拉曼光譜分析確定微粒成分及其來源。

圖5 單抗注射劑中的微粒圖像以及經(jīng)拉曼分析鑒定出的成分和來源

結(jié)論

Conclusion

形態(tài)成像正迅速成為實(shí)驗(yàn)室顆粒表征工具庫的一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。馬爾文帕納科 Morphologi4-ID顆粒粒度、粒形及成分分析儀能夠自動且快速地提供顆粒大小、粒度分布和形態(tài)因子分布信息，并通過拉曼光譜對顆粒的化學(xué)成分進(jìn)行鑒定，獲得具有統(tǒng)計意義的成分特異性顆粒分布信息，提供了藥物反向工程研究、藥物制劑開發(fā)、以及復(fù)雜仿制藥體外Q3一致性研究的創(chuàng)新技術(shù)平臺。

參考文獻(xiàn)

[1] Lawrence X. Yu，Bing V. Li. FDA Bioequivalence Standards. Jul 2014.

[2] H. Kinnunen , J. Shur , D. Huck , L. Makein 2Drug-excipient fines agglomerate formation, as quantified by Raman spectroscopy, improves dry powder inhaler formulation performance

[3] Pharma Focus Asia - Issue 48, p63-65 (Executives Special Issue)

Morphologi 4-ID

顆粒粒徑、粒形及成分分析儀

Morpologi 4-ID可靈活測量干粉顆粒、混懸液和濾膜上的顆粒的粒徑和形貌，并可通過拉曼光譜技術(shù)再一次測量中實(shí)現(xiàn)單個顆粒的化學(xué)識別。自動化的SOP驅(qū)動操作以一種簡單的方式控制樣品分散、形態(tài)學(xué)和化學(xué)分析。具備如下特性和優(yōu)點(diǎn)：

• 獲得專 利的MDRS技術(shù)用于全面表征樣品顆粒的粒徑、粒形及成分特性

• 自動測量數(shù)百或數(shù)千個顆粒的拉曼光譜，節(jié)省分析人員的寶貴時間

• 簡便直觀的軟件操作

• 關(guān)聯(lián)形態(tài)特性與化學(xué)信息，提供樣品的全面了解
  

• 嚴(yán)格控制激光功率和采集時間，可優(yōu)化從弱拉曼散射體到熱敏物質(zhì)等各種材料的測量過程

• 21CFR第11部分軟件選項(xiàng)確保符合法規(guī)