中國(guó)粉體網(wǎng)訊  固體分散技術(shù)始于醫(yī)藥領(lǐng)域，研究表明，將難溶性藥物在水溶性載體中形成分子分散體系，可以改善藥物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。固體分散體（SD）是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。固體分散體既可以按照獨(dú)立劑型進(jìn)行申報(bào)注冊(cè)，也可以作為中間體根據(jù)需要制成膠囊劑﹑片劑﹑微丸劑﹑滴丸劑﹑軟膏劑﹑栓劑以及注射劑等多種劑型。

（圖片來(lái)源：SPX）

通常，SD大多數(shù)以粉體形式存在。粉體的性質(zhì)包括粉體學(xué)第一性質(zhì)和粉體學(xué)第二性質(zhì)，其中粉體學(xué)第一性質(zhì)主要指組成粉體的單個(gè)粒子的性質(zhì)，如粉體粒子的形態(tài)、大小、粒徑分布、比表面積等；第二性質(zhì)主要指粉體整體作為一個(gè)集合體的性質(zhì)，如粉體的密度、壓縮成形性、流動(dòng)性、吸濕性、潤(rùn)濕性等。

固體分散體粉體性質(zhì)的研究

SD本身的粉體性質(zhì)對(duì)SD性質(zhì)及后續(xù)加工均會(huì)產(chǎn)生影響，如粒徑的減小可以提高藥物的溶解度及溶出速率，強(qiáng)吸濕性可以加速SD重結(jié)晶。但粒徑的減小導(dǎo)致比表面積與體積比的增加，可能會(huì)出現(xiàn)一些固有的缺點(diǎn)，如產(chǎn)品的粘性、吸濕性強(qiáng)等，導(dǎo)致后續(xù)加工困難。

（1）粒徑及比表面積

在藥物開(kāi)發(fā)中減小粒徑是提高溶解度和溶解速率的一線策略，粒徑的減小導(dǎo)致比表面積的增加。根據(jù)Noyes-Whitney方程，粒徑的減小導(dǎo)致表面積增加，從而導(dǎo)致溶解增加。

粉體的基本性質(zhì)通常與制備工藝及方法有密切的聯(lián)系，噴霧干燥法制備的SD粒子小，容易發(fā)生聚集。Kiich等人通過(guò)噴霧干燥法制備SD，溶于水后得到25nm的懸浮液，將納米懸浮液保存在25℃后，觀察到納米顆粒尺寸逐漸增加，且7天后顆粒尺寸變?yōu)?3.9nm。這說(shuō)明經(jīng)噴霧干燥法制備得SD它會(huì)集聚而使粒徑增大，但是這種增大是有限度的，不會(huì)改變粒徑原本的計(jì)量單位，而且這種集聚是可逆的，可以通過(guò)物理等手段將其進(jìn)行分散。He等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，經(jīng)噴霧干燥方式得到的SD中的藥物處于無(wú)定形狀態(tài)，比表面積大于純藥物。

（2）潤(rùn)濕性

通常在SD吸收藥物之前會(huì)發(fā)生崩解和藥物溶解，這可能受到許多因素的影響，包括表面潤(rùn)濕性，溶劑滲透以及賦形劑或藥物的溶解和溶脹，潤(rùn)濕性對(duì)藥物的釋放和吸收起著至關(guān)重要的作用；當(dāng)液體放在固體表面上時(shí)，鋪展趨勢(shì)稱為潤(rùn)濕性。潤(rùn)濕性的增強(qiáng)通常與改善溶解度有關(guān)。通常，評(píng)估粉末的潤(rùn)濕性在制藥學(xué)科中至關(guān)重要，其主要涉及包括造粒、崩解、溶解等過(guò)程。

Varghese等人通過(guò)研磨法制備SD，與原料藥相比，SD的潤(rùn)濕性和穩(wěn)定性均有一定的提高。林玲等人首先通過(guò)熱熔擠出制備伊曲康唑-SD，然后研磨成細(xì)顆粒；與物理混合物相比，SD不僅可以提高伊曲康唑的溶解度，而且可以保持出色的物理穩(wěn)定性，其原因歸于潤(rùn)濕性增加。不同的SD制備方法會(huì)影響其的潤(rùn)濕性。

（3）孔隙率與流動(dòng)性

SD的流動(dòng)性和壓縮效率會(huì)影響下游加工處理時(shí)間和片劑質(zhì)量，例如，流動(dòng)性差導(dǎo)致模型填充不準(zhǔn)確以及劑量變化不可被接受；壓縮效率問(wèn)題可能導(dǎo)致片劑粘連，最終降低患者的依從性；壓縮性通常與粉體的孔隙率有密切聯(lián)系，較大的孔隙率壓縮性差，這是因?yàn)榇嬖谳^大的氣流壓力；另外，孔隙率大的SD由于存在較多的空氣，這可能會(huì)加速SD的老化。

MarkT.等人通過(guò)熱熔擠出與噴霧干燥制得的伊曲康唑-無(wú)定形SD之間的粉體性能差異非常顯著。制備方法的選擇會(huì)顯著影響流動(dòng)性、孔隙率。噴霧干燥的粉末比碾磨過(guò)的擠出物具有更小的粒徑，更復(fù)雜的形態(tài)，更強(qiáng)的內(nèi)聚性和更差的流動(dòng)性；孔隙率研究表明，通過(guò)與特定的賦形劑混合，可以改變無(wú)定形分散體的流動(dòng)性和壓縮特性。這表明噴霧干燥或熱熔擠出制備SD，粉末性能有顯著區(qū)別。

（4）吸濕性

當(dāng)環(huán)境濕度達(dá)到了一個(gè)范圍值，粉體就會(huì)吸濕，造成粉體結(jié)塊、變粘等，這會(huì)對(duì)粉體的理化性質(zhì)產(chǎn)生極大的影響，也對(duì)后續(xù)進(jìn)一步加工造成困難。在SD吸濕后，吸收的水分能降低SD的穩(wěn)定性。而根據(jù)粉體學(xué)相關(guān)知識(shí)，SD的吸濕性不僅與載體材料的本性相關(guān)，還與SD的粒徑、比表面積、孔容積、表面極性、潤(rùn)濕性等粉體學(xué)性質(zhì)密切相關(guān)，因此，通過(guò)不同的制備方法可改善SD吸濕性。

研究表明，噴霧干燥法與冷凍干燥法制備的SD粒徑較小，比表面積大，吸濕性較強(qiáng)；真空干燥法制備的SD粒徑較大，吸濕性較弱。

固體分散體制劑開(kāi)發(fā)中的挑戰(zhàn)

（1）崩解

崩解是API從片劑中釋放的必要條件。固體分散體中的無(wú)定型容易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，失去其高溶解度和溶出速率的優(yōu)勢(shì)外，用于穩(wěn)定無(wú)定型狀態(tài)的聚合物以及無(wú)定型還可能會(huì)形成膠凝聚合物網(wǎng)絡(luò)，從而阻礙藥物的溶解與釋放。如在利托那韋-聚乙二醇固體分散體的體外溶出實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)利托那韋含量為20%或30%時(shí)，固體分散體在溶液中呈現(xiàn)凝膠化現(xiàn)象，溶出不完全。通過(guò)研究膠凝聚合物形成的影響因素及對(duì)片劑崩解的影響，可以制定替代性的崩解策略以提高性能，優(yōu)化片劑的崩解并有效促進(jìn)API釋放。

（2）干法造粒

通過(guò)噴霧干燥獲取的藥物由于其粒度小、密度低通常表現(xiàn)出較差的流動(dòng)性，這會(huì)導(dǎo)致壓片機(jī)中的模具填充性能和重量產(chǎn)生較大的變化。在造粒步驟中還存在結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)，因此，固體分散體通常避免采用濕法制粒，優(yōu)選干法制粒，特別是碾壓式干法制粒。

（3）功能性輔料

當(dāng)溶出性能低于要求時(shí)，應(yīng)考慮添加功能性輔料。固體分散體制劑的輔料包括表面活性劑、結(jié)晶/沉淀抑制劑和滲透促進(jìn)劑等。表面活性劑的選擇將遵循與固體分散體篩選階段相似的方法。結(jié)晶/沉淀抑制劑可能包括來(lái)自固體分散體篩選階段的聚合物（由于無(wú)定形固體分散體的低物理穩(wěn)定性而被排除在外的載體輔料）。

小結(jié)：

溶解度是藥物的固有理化性質(zhì)，對(duì)藥物的生物利用度有著重要影響。固體分散體可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度。SD粉體的基本性質(zhì)可通過(guò)制備方法、工藝參數(shù)等來(lái)控制，與制備工藝有密切的聯(lián)系。研究不同粉體性質(zhì)SD的穩(wěn)定性，可進(jìn)一步完善SD穩(wěn)定性研究系統(tǒng)，對(duì)SD制劑中的開(kāi)發(fā)具有重要的探索意義和現(xiàn)實(shí)意義。目前SD的研究正在穩(wěn)步發(fā)展，成為解決溶解度和生物利用度的主要方法。

參考來(lái)源：

1、新藥唯康：固體分散體在口服固體制劑中的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用

2、曾慶云.粉體性質(zhì)及片劑輔料對(duì)穿心蓮內(nèi)酯固體分散體重結(jié)晶的影響

3、粉體網(wǎng):藥物劑型研究中固體分散技術(shù)綜述

4、粉體網(wǎng)：固體分散技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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