中國粉體網(wǎng)訊  吸入制劑是指應(yīng)用于肺部給藥系統(tǒng)的一種藥物劑型。吸入制劑需要借助吸入給藥裝置實現(xiàn)藥物遞送，大多屬于藥械組合產(chǎn)品，也屬于復(fù)雜制劑，目前上市產(chǎn)品主要有吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑及吸入用液體制劑4類。吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關(guān)注點，可對吸入制劑的質(zhì)量可控性、安全性與有效性產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，因此質(zhì)量控制研究部分是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點之一。

一、肺部吸入制劑體外評價方法

吸入制劑的體外評價是為了保證產(chǎn)品在給藥后釋放的藥物劑量準(zhǔn)確、均一，同時保證產(chǎn)品在有效期內(nèi)穩(wěn)定。吸入制劑體外評價方式主要包括以下3個方面：遞送劑量及遞送劑量均一性、空氣動力學(xué)粒徑分布、噴霧模式和噴霧形態(tài)。

遞送劑量是直接測量1個單位劑量的藥物量，是評估產(chǎn)品實際遞送劑量與標(biāo)示量差異的重要指標(biāo)，是反映患者可能吸入藥物量的重要方式。遞送劑量均一性則反映了同一批次間不同吸入裝置遞送劑量的差異。通過遞送劑量與遞送劑量均一性的控制，保證了藥品使用過程中遞送劑量的準(zhǔn)確性，避免了單次劑量過高，超過安全劑量；或者單次劑量過低，達不到有效劑量，起不到治療效果。

空氣動力學(xué)粒徑分布（APSD）是吸入制劑體外評價的重要指標(biāo)，可表征藥物粒徑大小及分布，測試方法有碰撞法、激光衍射法和飛行時間粒徑分析儀，其中前兩種方法較常使用。碰撞法檢測吸入制劑空氣動力學(xué)粒徑分布是模擬了氣溶膠經(jīng)呼吸道至肺部傳導(dǎo)氣道的沉積過程，因此FDA建議至少采用兩種原理的檢測方法進行吸入制劑體外粒徑分布的研究，且其中1種必須采用多級碰撞法。激光衍射法因其檢測快速，檢測結(jié)果重復(fù)性較好而被開發(fā)用于檢測吸入制劑粒徑分布。目前該法已經(jīng)成功應(yīng)用于測定氣霧劑、噴霧劑和霧化吸入溶液的粒徑大小及分布，亦可用于無載體粉霧劑的粒徑分析。

噴霧模式和噴霧形態(tài)的特征描述是評價氣霧劑的定量閥和驅(qū)動器性能的重要指標(biāo)，能反映出驅(qū)動器孔徑的大小和形狀、閥門定量室大小、閥桿小孔的大小、容器中蒸氣壓以及處方性能等的差異。在吸入制劑仿制藥開發(fā)過程中通過測量噴霧的形態(tài)角度和寬度，分別計算仿制制劑和參比制劑上述參數(shù)的幾何平均值，并根據(jù)產(chǎn)品情況設(shè)定可接受限度。

二、肺部吸入制劑體內(nèi)評價方法

吸入方式、呼吸模式以及氣道解剖和形態(tài)構(gòu)造等許多因素均會影響吸入制劑的APSD，從而影響藥物在肺部的沉積，因此需要選擇恰當(dāng)?shù)难芯糠椒ㄔu價吸入制劑的肺部沉積量和全身暴露量。目前采用的吸入制劑體內(nèi)評價方法主要有兩種：藥動學(xué)研究與放射性核素成像。

藥動學(xué)研究多用來確定藥物在全身的吸收、分布、消除等，通常使用最大血藥濃度（Cmax）、血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）和達到Cmax的時間（Tmax）等參數(shù)來描述。吸入給藥時藥物除會沉積在肺部，還會沉積在上呼吸道，而沉積在上呼吸道的藥物很有可能會吞咽到胃腸道被吸收。

放射性核素成像通過使用放射性核素99mTc作為處方中的放射性標(biāo)記物，經(jīng)伽馬閃爍掃描法用于定量吸入給藥的體內(nèi)研究，可量化沉積在肺部、上呼吸道的藥物以及殘留在裝置和呼出的藥物，還可對吸入制劑的吸入行為和影響藥物沉積的因素進行本質(zhì)上的探討。

隨著呼吸道疾病的發(fā)病率和病死率逐年上升，肺部吸入給藥作為治療多種疾病的無創(chuàng)給藥方法及其獨特優(yōu)勢已成為藥品市場的熱點。但是由于吸入制劑技術(shù)壁壘高，長期以來，我國吸入制劑市場被外資壟斷，本土藥企市占率不足10%。

公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2022年中國吸入制劑市場規(guī)模超過420億元，同比增長近10%，增速是全球范圍的近2倍。阿斯利康、勃林格殷格翰、GSK等跨國企業(yè)牢牢把控全球市場。2021年國內(nèi)呼吸系統(tǒng)疾病吸入制劑市場中，布地奈德、布地奈德福莫特羅、沙美特羅替卡松、特布他林、噻托溴銨，這前五大品種均為跨國藥企旗下產(chǎn)品，合計市場占比約70%。

2020年、2021年，CDE連續(xù)發(fā)布《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》、《境外已上市境內(nèi)未上市經(jīng)口吸入制劑仿制藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，為指導(dǎo)中國吸入制劑產(chǎn)業(yè)指明了方向。在此期間，一批專注開發(fā)吸入制劑的企業(yè)經(jīng)過長期的積累，產(chǎn)品開始獲批上市，其中以溶液型的吸入產(chǎn)品占絕大多數(shù)。但要清醒意識到，在臨床需求大、壁壘更高的復(fù)雜吸入制劑板塊，國內(nèi)與國外廠家依然存在巨大的差距，亟需國內(nèi)吸入制劑企業(yè)快馬加鞭。

2024年7月3-4日，中國粉體網(wǎng)以“從粉體技術(shù)，論制藥工藝”為主題，將在山東的濟南中海凱驪酒店舉辦“第六屆全國醫(yī)藥粉體制備及物性表征技術(shù)高峰論壇”，屆時來自山東省食品藥品檢驗研究院徐玉文化學(xué)藥品室主任將作《吸入制劑質(zhì)量評價關(guān)鍵技術(shù)研究及其在標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用》報告，基于吸入制劑藥械組合產(chǎn)品的特殊性和復(fù)雜性，報告主講人將介紹其質(zhì)量控制與評價關(guān)鍵技術(shù)，如沉積分布、微細粒子以及噴霧特性等質(zhì)量屬性和標(biāo)準(zhǔn)控制策略，同時結(jié)合現(xiàn)行法規(guī)政策和標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則，介紹吸入制劑關(guān)鍵評價技術(shù)在新藥研發(fā)、藥品評價檢驗以及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升中的應(yīng)用。

報告人介紹

徐玉文，博士，主任藥師，國家藥典委員，泰山產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，山東省食品藥品檢驗研究院首席專家、化學(xué)藥品室主任，山東省改革創(chuàng)新團隊負責(zé)人，山東大學(xué)、山東中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師，山東省藥學(xué)會藥分專業(yè)委員會主任委員。

承擔(dān)國家科技重大專項、山東省重點研發(fā)計劃等課題30多項，獲山東省科技進步獎一、二等獎，主要研究方向為藥品雜質(zhì)分析、吸入制劑與透皮制劑體外評價和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

資料來源：

1、周學(xué)海，張成飛等.肺部吸入制劑評價方法研究進展

2、注冊圈：吸入制劑的中美考量

3、健識局微信端：呼吸關(guān)乎你我他，吸入制劑創(chuàng)新企業(yè)長風(fēng)藥業(yè)實現(xiàn)盈利延展創(chuàng)新“無人區(qū)”

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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