中國粉體網訊  干粉吸入劑又稱吸入粉霧劑（dry powder inhalation，DPI），是指固體微粉化原料藥物單獨或與合適載體混合后，以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸入霧化藥物至肺部的制劑^[1]。一般情況下只有空氣動力學直徑為1～5μm的顆粒才能進入肺部，更小粒徑的顆粒有被呼出的風險，商業(yè)化的粉霧劑大都是通過氣流粉碎得到API微粉，在這個過程中，壓縮空氣與藥物顆粒一起進入粉碎腔，顆粒通過空氣加速然后相互碰撞減小顆粒粒徑^[2]。

DPI不含拋射劑，多為呼吸驅動，即“被動式”。DPI具有眾多優(yōu)勢，如：不含氫氟烷烴類拋射劑，避免拋射劑對大氣臭氧層的破壞；不使用壓力容器使得裝置簡單易用；對于多肽和蛋白質藥物，干粉的室溫穩(wěn)定性好且吸入的效率高，不易被微生物污染等^[3-4]。DPI是相當復雜的藥物遞送系統(tǒng)，要做到精確分配劑量，遞送藥物到吸入氣流，并將粉末解聚成可吸入的顆粒，其性能取決于以下因素^[5]：①藥粉；②處方；③氣溶膠的產生和經吸入裝置遞送。DPI中粉末的特性是影響其體內外吸入效果的重要因素之一。本文就DPI粉末特性及粉體顆粒表征技術進行綜述。

2 干粉吸入劑的粉末特性

粉體中的顆粒本身復雜多變，需要用一系列理化性質來描述：粒徑及粒度分布、形狀、表面構造、表面積、密度、內聚、黏附性、彈性、塑性、孔隙率、產生靜電的可能性、吸濕性、硬度及脆碎性、非晶型含量等。下面從幾個影響DPI性能的方面闡述。

2.1 粒徑^[6]

空氣動力學粒徑是反映肺部沉積和最終療效的最重要的性質之一。一般認為，當藥物的空氣動力學粒徑范圍在1～5μm時，能夠到達最有效吸收部位的外周氣道，大于5μm的粒子通常沉積在口腔或咽喉，小于0.5μm的粒子不會沉積，隨布朗運動繼續(xù)前行。載體的粒徑分布可直接影響肺部沉積量。

2.2 靜電^[7]

藥物通常是絕緣體粉末，因此容易在粉末處理過程中帶電。生產過程中粉末之間以及粉末與器壁之間的碰撞是無法避免的，因此造成靜電荷的累積。粉末可以通過振動設備、高剪切混合與低剪切混合設備、干燥與運輸過程摩擦起電。由于藥物粉末內在屬性與物理化學性質上的差異，使得不同粉末的電性與帶電量各異。起電與靜電消除與藥物粉末的表面電阻率、表面粗糙度、表面純度、粒度大小、形貌和分子結構有關。靜電力還受環(huán)境條件，如相對濕度與大氣壓、顆粒運動與碰撞以及摩擦力大小的影響。

2.3水分含量和環(huán)境濕度

水分含量取決于物料本身的引濕性以及粒徑、形態(tài)、密度等多種因素影響的吸水行為^[8]。高相對濕度會通過毛細管力影響藥物團聚及分散，而另一方面，肺部的相對濕度約為99.5%，具有引濕性的固體顆粒在進入肺部后，會吸收水分使粒徑快速增大，影響藥物分散，此外粒子結晶形態(tài)也可能改變^[9]。

處方篩選過程中，應控制原料藥的水分，對微粉化的藥物及輔料的水分進行檢查。在混合和灌裝過程中，應將環(huán)境濕度控制在低于藥物和輔料的臨界相對濕度值下。貯存過程中，當處方具有引濕性時，應該將其保護在密封性良好的包裝內，以防止水分進入。^［6］

2.4 流動性^[9]

流動性是粉末的重要性質之一，反映其黏附性。吸入粉末必須具有一定的流動性，這一性質對于工藝過程、精確定量和釋藥劑量均一性非常重要。影響粉末流動性的原因主要有：①形態(tài)不規(guī)則粒子間的剪切力；②粒子間作相對運動時產生的摩擦力；③粒子間因摩擦等而產生的靜電荷，不同電荷粒子間的吸引力；④粒子表面吸附著一層水，因此有表面張力及毛細管引力；⑤粒子間距離近時的分子間引力(范德華力)。對粒子黏附性的影響取決于多種因素，如粒子表面物理化學性質、粒子接觸面以及環(huán)境因素等。當粒子的粒徑小于20µm時，其流動性就會很差。粒徑大致相等但形狀不同的粉末具有不同的流速，球形粒子因相互間的接觸面最小而流動性最好，片狀或枝狀的粒子具有大量的平面接觸點，故流動性差。

2.5 密度與壓縮度^[10]

干粉藥物制劑顆�？梢酝ㄟ^堆密度和振實密度來分析測試其密度大小，以及通過壓縮度來衡量藥物制劑的流性。堆密度是指粉體在容器中盡可能安靜穩(wěn)定狀態(tài)下松散填充的密度。振實密度是指粉體在容器中經振實至體積基本不再發(fā)生改變時的密度。

低密度干粉顆粒的霧化性強，可以有效改善藥物的肺部沉積效果。壓縮度是衡量粉體流動性的重要指標，其值小于20%的粉體流動性較好。

3 粉霧劑表征新方法^[11]

顆粒性質的表征是測定吸入粉霧劑顆粒的物理、化學性質的手段。近年來，對顆粒物理性質如顆粒表面能、表面粗糙度、表面結晶、藥物晶型的測定技術有反向氣相色譜、原子力顯微鏡測定技術、熱分析技術。對顆粒物化學性質如表面元素組成、相對分子質量、表面修飾的測定技術有能量色散X射線光譜儀、X射繞光電子能譜技術、飛行時間－二次離子質譜法等。這些表征技術能提升對顆粒的微觀認識，有助于提升制備技術和制備參數控制技術。

3.1 反向氣相色譜

反向氣相色譜（IGC）用于粉體在不同濕度下的表面能變化，在不同濕度條件下，顆粒表面的水分增加可導致粒子表面能量增加，增加粒子間橋接現(xiàn)象和毛細管作用，導致排空率增加，有效顆粒吸入率降低。IGC用于測定干粉吸入劑配方，有助于了解顆粒表面能和溶解度^［12］。IGC利用氣體探針分子和顆粒表面固定相的相互作用（探針分子保留時間的改變）來分析在不同環(huán)境中顆粒的表面物理性能的變化規(guī)律^［13］。

3.2 能量色散X射線光譜儀^[11]

能量色散X射線光譜儀（EDX）能測定材料的化學成分元素，探測每個元素特有的X射線。其探測深度大于1μm，可獲得顆粒表面的空間化學組成，是一種粒子化學測量技術，具有高達納米的空間分辨率。然而，EDX的檢測限相對較低，無法檢測原子序數小于11的元素，其X射線的穿透深度只有幾微米。

3.3 光譜及熱分析法

光譜及熱分析方法包括粉末X衍射（PXRD）、紅外光譜（FTIR）、差式掃描量熱法（DSC）、XPS等分析方法。干粉固態(tài)特性的變化可用PXRD確定晶型變化。PXRD與光譜技術（如拉曼光譜和傅里葉變換紅外光譜）用于測定干燥粉末在高溫、高濕儲存時顆粒的相變，了解粉霧劑顆粒的晶型變化及存儲條件的確定^［14］。此外，玻璃化轉變的玻璃轉變溫度（Tg）和熱力學相變溫度（Tm）可以用DSC來測定。XPS是一種定量光譜技術，它可以測量粒子的表面組成，其探測深度為2～10nm[11]。在這項技術中，粉末樣品被X射線照射導致電子從電子管中發(fā)射出粒子表面，探測深度通常較小（<10nm）。

3.4 飛行時間－二次離子質譜法

飛行時間－二次離子質譜法（ToF-SIMS）是粒子表面化學的定量測定技術，其分辨率為200～250nm，或超敏感度<1nm，也是用于粒子表面化學定性表征的技術。通過氣流粉碎制備的粉霧劑顆粒中可利用ToF-SIMS進行表面覆蓋物的分析^［15］。該技術被越來越多地用來確定顆粒表面輔料或藥物的組成，對理解顆粒表面化學性質、表面可溶物組成及推測這些特征對粉霧劑氣溶膠性能的影響具有重要作用。

4 結語

作為一種新型的給藥途徑，DPI具有廣闊的應用前景，越來越多的新DPI產品正進入市場。DPI中粉末的大小、含水量、流動性、電性、密度等會對整個粉末性質有一定的影響，這些性質的研究對實際應用也有較為重要的指導意義。

同時，DPI的開發(fā)也離不開對其顆粒特性的認識，需要新的表征手段。近年來，利用IGC等技術，實現(xiàn)了對顆粒表面物理性質和化學性質的測定，有助于了解顆粒的性質和制劑的性質。

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（中國粉體網編輯整理/青黎）

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