中國(guó)粉體網(wǎng)訊 隨著制藥行業(yè)的迅速發(fā)展，藥物開(kāi)發(fā)的方法也發(fā)生了相應(yīng)的變化。過(guò)去，早期的藥物開(kāi)發(fā)一般生產(chǎn)“公斤級(jí)”的產(chǎn)品進(jìn)行處方研究。這種方法盡管可以開(kāi)發(fā)出高質(zhì)量的藥品，但需要耗費(fèi)大量的活性成分（API），且開(kāi)發(fā)時(shí)間較長(zhǎng)。
近年來(lái)，藥學(xué)工作者開(kāi)發(fā)以節(jié)約原料的方法開(kāi)展早期的固體制劑研究。處方的開(kāi)發(fā)是通過(guò)微粒、粉體的表征，對(duì)藥物的理化性質(zhì)有了更加深入的了解。進(jìn)而以低成本快速開(kāi)發(fā)出可用于臨床試驗(yàn)的處方。但這種也存在利弊。有利之處是可以降低成本，弊端是由于量少，不具代表性，存在試驗(yàn)誤差。
微粒表征
粒徑、粒徑分布、粒子性狀以及結(jié)構(gòu)都會(huì)對(duì)藥物的工藝和制劑在體內(nèi)的釋放吸收行為產(chǎn)生影響。在API、輔料和制劑樣品(混合或制粒)時(shí)，樣品必須具有代表性。樣品的制備方法是可重復(fù)的，分析儀器參數(shù)也要可靠。測(cè)量粒徑的方法不同，結(jié)果可能不同，產(chǎn)生這種原因可能是樣品中的顆粒的粒徑和形狀不一致，對(duì)于制劑來(lái)說(shuō)，結(jié)果可能更加復(fù)雜。因此需要使用相同分析方法檢測(cè)不同批次的API、輔料或制劑樣品。粒子的性狀決定測(cè)量的難易程度。
通常，粒子形狀有針狀、柱狀、塊狀、條狀等。
大多數(shù)API、輔料和制劑都處于一定的粒徑范圍內(nèi)，對(duì)于API、輔料和制劑樣品的粒徑分布會(huì)影響含量均一性和溶出曲線(xiàn)。因此研究其粒徑分布對(duì)制劑開(kāi)發(fā)具有重要作用。下面介紹些常用的微粒表征方法：
1、篩分法
篩分法是一種常用的測(cè)量粉體粒徑分布的方法。在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中也是優(yōu)先考慮的。常用于分析制劑和輔料。不適用API的分析，原因是API的粒徑和形狀不規(guī)則。篩分法適用于平均粒徑大于25-50μm的粉體。
2、光學(xué)顯微鏡法
該法也是微粒表征中最基本的方法。所用樣品量幾毫克即可測(cè)量粒子的外觀、性狀、結(jié)合程度等信息。使用偏振光顯微鏡還可以評(píng)估粒子的結(jié)晶度。光學(xué)顯微鏡也可以用于分析顆粒的粒徑分布（PSD），但比較耗時(shí)。常用激光衍射測(cè)定PSD。光學(xué)顯微鏡可分析粒徑在1μm-1mm范圍內(nèi)的粒子。
3、掃描電鏡
掃描電鏡（SEM）是另一種測(cè)量粒徑、粒子形狀或制劑結(jié)構(gòu)的技術(shù)。僅需幾毫克的樣品即可測(cè)量。SEM掃描電鏡的原理是依據(jù)電子和物質(zhì)的相互作用，掃描電鏡從原理上講就是利用聚焦得非常細(xì)的高能電子束在試樣上掃描，激發(fā)出各種物理信息。對(duì)這些信息的接收、放大和顯示成像，獲得測(cè)試試樣表面形貌的觀察。SEM可檢測(cè)到1nm以下的粒子，還可以觀察粒徑的表面結(jié)構(gòu)。SEM由于其視野中一次只能觀察幾個(gè)粒子，不具有定量性，不適用于測(cè)定粒徑分布�？梢院推渌夹g(shù)配合使用。
4、光衍射法
激光衍射目前成為測(cè)定藥物粒子粒徑分布的首選方法。這種方法更加節(jié)省原料，幾克即可完成測(cè)定，并且分析檢測(cè)時(shí)間短，重現(xiàn)性較好，測(cè)量范圍也較寬。激光衍射法分為濕法和干法兩種。對(duì)于濕法，要求樣品在介質(zhì)中的溶解度很小且能分散，常常使用表面活性劑促進(jìn)分散。但所用的表面活性劑不能是樣品在溶液中溶解。預(yù)先過(guò)飽和溶液也可用作分散介質(zhì)。干法則需要找到合適的壓力，是粒子彼此分開(kāi)，但又不破壞粒子。
選擇濕法或干法測(cè)定粒子的粒徑由以下幾個(gè)因素，最重要的是原料的性質(zhì)。單一成分通常選擇濕法。多組分更傾向使用干法，因?yàn)楦煞ǖ慕橘|(zhì)為空氣，避免測(cè)定各組分在介質(zhì)中的溶解度的麻煩。另外如果原料足夠，也可使用干法進(jìn)行測(cè)量。
5、形態(tài)定向拉曼光譜
形態(tài)定向拉曼光譜（MDRS）是目前比較新的一種形態(tài)表征的方法。將顆粒物自動(dòng)成像技術(shù)與拉曼顯微光譜結(jié)合在一個(gè)集成式平臺(tái)中。 它可對(duì)多成分樣品中的各種成分進(jìn)行快速且自動(dòng)的化學(xué)和形態(tài)表征。
MDRS的工作原理：測(cè)量的第一階段是對(duì)分散樣品的自動(dòng)圖像分析。此階段可確定每個(gè)單獨(dú)顆粒的粒度和一系列粒形參數(shù)，及其在測(cè)量滑塊上的準(zhǔn)確位置。隨后，可以使用此信息來(lái)指導(dǎo)完成該技術(shù)的第二階段，即拉曼光譜分析。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，拉曼分析在一小組隨機(jī)選定的顆粒上執(zhí)行，使用戶(hù)可以發(fā)現(xiàn)樣品的多種化學(xué)成分，根據(jù)這些歸屬來(lái)創(chuàng)建顆粒類(lèi)，并確定每種成分的相對(duì)比例。 隨后可以使用來(lái)自自動(dòng)圖像分析的數(shù)據(jù)，以粒度和粒形分布的形式生成每種化學(xué)鑒定成分的形態(tài)描述。
如果對(duì)混合物中的顆粒成分感興趣，則可以在化學(xué)分析中有選擇性地以這些具有獨(dú)特形態(tài)的顆粒為目標(biāo)，從而對(duì)測(cè)量進(jìn)行優(yōu)化；例如，處于既定粒度范圍內(nèi)或粒形參數(shù)高于特定值的顆粒。通過(guò)將拉曼測(cè)量的重點(diǎn)僅放在感興趣的成分，可以在既定時(shí)間范圍內(nèi)對(duì)更多的顆粒進(jìn)行表征。
MDRS® 的典型應(yīng)用包括：
確認(rèn)制藥配方中活性成分（API）的粒度
將 API 在參考上市藥品（RLD）或通用（測(cè)試）配方中的粒度和粒形進(jìn)行比較，這在剖析期間和調(diào)查體外生物等效性時(shí)非常有用
了解流程步驟或變更對(duì) API 或賦形劑的影響
識(shí)別地質(zhì)樣品內(nèi)礦物成分的名稱(chēng)和來(lái)源
通過(guò)分析各種化學(xué)成分的比例和形態(tài)，識(shí)別假冒藥品的來(lái)源
微粒表征的重要性
了解藥物粒子的粒徑，形狀和粒徑分布是藥物處方開(kāi)發(fā)的重要環(huán)節(jié)。對(duì)于API，粒子的大小不均一會(huì)影響片劑的含量均勻性，溶出曲線(xiàn)或制備工藝（流動(dòng)性、干法制粒等）。粒徑和粒徑分布也可預(yù)測(cè)劑型在體內(nèi)的行為。
粒子表征在制藥過(guò)程中必不可少的。例如物料的流動(dòng)性是基于粒徑、形狀和粒徑分布的一種特性。
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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