多數(shù)固體制劑在制備過程中需要進(jìn)行粒子加工以改善粉體性質(zhì),從而滿足產(chǎn)品質(zhì)量和粉體操作的需求。粉體技術(shù)能為固體制劑的處方設(shè)計、生產(chǎn)過程以及質(zhì)量控制等諸方面提供重要的理論依據(jù)和試驗方法。因此,對粉體技術(shù)的了解對于制藥工程技術(shù)人員具有重要的實際意義。本文從多個角度闡述了粉體技術(shù)對固體藥物制劑的影響,并介紹了近年來兩種粉體新技術(shù)的發(fā)展,內(nèi)容翔實,有助于讀者對粉體技術(shù)的進(jìn)一步了解和在實際生產(chǎn)過程中更好地應(yīng)用。
粉體技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用起步較晚,使制劑過程中的粉體操作帶有一定的盲目性和經(jīng)驗化,隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展和GMP規(guī)范化的廣泛實施,粉體的理論和處理方法不斷地被引入固體物料的各種單元操作中,使固體藥物制劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)從盲目性和經(jīng)驗?zāi)J阶呱狭炕刂频目茖W(xué)化、現(xiàn)代化軌道,引起了藥學(xué)工作者的廣泛興趣和重視。
■粉體性質(zhì)與制劑質(zhì)量關(guān)系密切
固體制劑的質(zhì)量控制方面,重量差異、混合均勻度、片劑的強度等多與粉體操作有關(guān),而崩解、溶出度和生物利用度則與藥物處方中各種物料的粉體性質(zhì)有關(guān)。
★孔隙率增大促進(jìn)崩解
固體制劑的最終命運是崩解、釋藥和被人體吸收,其中崩解是藥物溶出及發(fā)揮療效的首要條件,而崩解的前提則是藥物制劑必須能被水溶液所潤濕。因此水滲入片劑內(nèi)部的速度與程度對崩解起到?jīng)Q定性作用,而這又與片劑的孔隙徑、孔隙數(shù)目以及毛細(xì)管壁的潤濕性等有關(guān)。片劑的孔隙率不但與物料性質(zhì)有關(guān),即易產(chǎn)生塑性變形的物質(zhì)壓片后孔隙率小難以崩解,彈性變形的物料壓縮后孔隙率較大,易于崩解;還與壓縮過程有關(guān),在一定的壓力范圍內(nèi),壓力越大,壓縮時間越長,片劑的孔隙率越小,越難以崩解。物料的潤濕性很差,將很難使水通過毛細(xì)管滲入到片劑內(nèi)部,則片劑難以崩解。
常用于潤滑劑的硬脂酸鎂具有較強的疏水性,用量不當(dāng)會嚴(yán)重影響片劑的崩解度,必要時可加入表面活性劑以改善片劑的潤濕性,促進(jìn)水的滲入而加快崩解速度和溶出度。如用阿拉伯膠作黏合劑,噴霧干燥,可提高水楊酸的溶出度;磺胺藥物加泊洛沙姆可顯著增加溶出度;脂溶性藥物同乳糖混合,也可提高藥物的溶出度。
★降低粒徑提高溶出度
藥物的溶出度除與藥物的溶解度有關(guān)外,還與物料的比表面積有關(guān),一定溫度下固體的溶解度和溶解速度與其比表面積成正比。而比表面積主要與藥物粉末的粗細(xì)、粒子形態(tài)以及表面狀態(tài)有關(guān),對片劑和膠囊劑來說與崩解后的粒子狀態(tài)有關(guān)。因此藥物粒度大小可以直接影響藥物溶解度、溶解速度,進(jìn)而影響到臨床療效。例如,微粉化醋酸炔諾酮比未微粉化的溶出速率要快很多,在臨床上微粉化的醋酸炔諾酮包衣片比未微粉化的包衣片活性幾乎大5倍。
對難溶性藥物或溶出速率很慢的藥物來說,藥物的溶出過程往往成為吸收的限速過程。藥物的粒徑降低時其比表面積增大,藥物與介質(zhì)的有效接觸面積增加,將提高藥物的溶出度和溶出速度,因此降低粒徑是提高難溶性藥物生物利用度的行之有效的方法;尹S霉素是一種溶解度很小的藥物,超微粉化與一般微粉化的灰黃霉素制劑相比較治療真菌感染,其血藥濃度高且用藥劑量小。
很多藥物是多晶型的,在粉體處理過程中可能會導(dǎo)致晶型改變,其溶解度、穩(wěn)定性、療效等都可能受到影響,應(yīng)多加注意。
★減小粒度增強療效
臨床上,藥物不論以何種形式給藥,藥物粒徑的大小都會影響藥物從劑型中的釋放,進(jìn)而影響到療效。在改善藥物崩解和溶出的同時,藥物的吸收增加,生物利用度和療效均可得到較好的提高。
對氣霧劑而言,霧化后藥物粒子的大小是藥效的主要決定因素。氣霧劑混懸液中粒徑在微米以上的粒子存在時限很短,無法達(dá)到有效的局部治療效果;但若粒子太小則不能沉積于呼吸道,易于通過呼氣排出。所以一般認(rèn)為,起局部作用的氣霧劑粒子范圍以3~10微米為宜;欲發(fā)揮全身作用,則粒子宜在1~45微米。國外學(xué)者研究了3種不同粒度的雙香豆素膠囊抑制正常凝血酶原的活性作用時間面積和血藥濃度-時間面積之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)粒度、溶解速度與療效三者之間有一定的關(guān)系:即粒度小,溶解速度快,療效好。
有人研究了非甾體類抗炎藥萘普生的不同粒徑對大鼠胃腸道的刺激性及吸收的影響。結(jié)果表明,將萘普生的粒徑從20微米減小到270納米時,避免了大粒子在黏膜黏附而導(dǎo)致的局部藥物濃度過高,可以顯著地降低藥物對胃腸道的刺激并能有效的提高藥物的療效。
■粉體新技術(shù)促進(jìn)制劑現(xiàn)代化
近年來,隨著粉體技術(shù)在制藥工業(yè)上的應(yīng)用日益廣泛和制劑現(xiàn)代化的發(fā)展,粉體技術(shù)有了新的突破和應(yīng)用,出現(xiàn)了一系列新的粉體技術(shù)如中藥的超細(xì)粉體技術(shù)、納米粉體技術(shù)等。
★超細(xì)粉體技術(shù)提高中藥復(fù)方制劑療效
超細(xì)粉體技術(shù)又稱超微粉碎技術(shù)、細(xì)胞級微粉碎技術(shù),是近年國際上發(fā)展起來的一項物料加工高新技術(shù)。該技術(shù)是一種純物理過程,它能將動、植物藥材從傳統(tǒng)粉碎工藝得到的中位粒徑150~200目的粉末(75微米以下),提高到中位粒徑為5~10微米以下,已逐漸在中藥制劑中得到廣泛的應(yīng)用。
通過超細(xì)粉體技術(shù)加工出的藥材超細(xì)粉體,粒徑<10微米,藥材的細(xì)胞破壁率≥95%。因細(xì)度極細(xì)及均質(zhì)情況,其體內(nèi)吸收過程發(fā)生了改變,各組分會以均勻配比被人體吸收,有效成分的吸收速度加快,吸收時間延長,吸收率和吸收量均得到了充分的提高。而用常規(guī)粉碎方式由于粉碎粒度較大,混合均勻度偏低,不同性狀的藥物成分會因其細(xì)度、細(xì)胞溶脹速率、從細(xì)胞壁的遷出速度、B值及對腸壁吸附性的差異而在不同時間被人體吸收,其吸收量值也會不一,由此可能會影響復(fù)方藥物的療效。而且,由于在超細(xì)粉碎過程中存在“固體乳化”作用,復(fù)方中藥藥粉中含有的油性及揮發(fā)性成分可以在進(jìn)入胃中不久即分散均勻,在小腸中與其他水溶性成分可達(dá)到同步吸收。這與以常規(guī)粉碎方式進(jìn)行的未破壁藥材的吸收和療效會大相徑庭。
孫曉燕等考察了不同粉碎技術(shù)對當(dāng)歸極其制劑溶出速率的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸超細(xì)粉溶出時間比普通粉縮短了近1/3,且溶出量也明顯高于普通粉;而且超細(xì)粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均優(yōu)于普通粉制成的微丸。蘇瑞強等分別進(jìn)行了超微粉碎技術(shù)提高六味地黃丸和愈風(fēng)寧心片溶出度的研究,結(jié)果均證明超微粉碎技術(shù)可提高制劑的溶出度。
另外,通過超微粉碎技術(shù)制得的藥物粉末不添加任何輔料即可直接造粒,因為藥材中的纖維達(dá)到超細(xì)程度,具有藥用輔料中成形劑的作用,所以易于成形。
★納米粉體技術(shù)改善制劑多種性質(zhì)
納米技術(shù)是20世紀(jì)80年代末期剛剛誕生并正在崛起的新科技,它的基本涵義是在納米尺寸(10-9~10-7米)范圍內(nèi)認(rèn)識和改造自然,通過直接操作和安排原子、分子,創(chuàng)造新物質(zhì)。國際上公認(rèn)0.1~100納米為納米尺度空間,在藥劑學(xué)領(lǐng)域一般將納米粒的尺寸界定在1~1000納米。藥劑學(xué)中的納米藥物基本可以分為兩類:納米載體系統(tǒng)和納米晶體藥物。納米載體系統(tǒng)是指通過某些物理化學(xué)方法間接制得的藥物-聚合物載體系統(tǒng)(即納米粒),如納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球等。納米晶體藥物則是指通過納米粉體技術(shù)直接將原料藥物加工成納米級別(即納米粉),這實際上是微粉化技術(shù)、超細(xì)粉技術(shù)的再發(fā)展。
將藥物加工成納米?梢蕴岣唠y溶性藥物的溶出度和溶解度,還可以增加粘附性、形成亞穩(wěn)晶型或無定形以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象等,從而能夠提高藥物的生物利用度和臨床療效。在表面活性劑和水等存在的條件下可以直接將藥物粉碎成納米混懸劑,適合于口服、注射等途徑給藥以提高吸收或靶向性,特別適合于大劑量的難溶性藥物的口服吸收和注射給藥;也可以通過適宜的方法回收得到固體納米藥物,再加工成各種劑型,如活性鈣的納米化,可大大提高吸收率,我國已能大量生產(chǎn)。
通過對附加劑的選擇還可以得到表面性質(zhì)不同的微粒。國外學(xué)者 Koichi ITOH等將4種難溶性藥物N-5159、Griseofulvin、Glibenclamide和Nifedipine分別與不同比例的PVP和SDS混合粉碎,得到的固體粒子大多在200納米以下,大大提高了藥物的溶解度,經(jīng)X-射線粉末衍射測定,藥物均以晶體形式存在并且穩(wěn)定性良好。中國地質(zhì)大學(xué)的研究人員采用微波技術(shù)將胃藥蒙脫石納米化,粒徑達(dá)到20~300納米,經(jīng)華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院試驗,藥效至少是國外該藥物制劑“思密達(dá)”的3倍。華中科技大學(xué)徐輝碧等以人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系EV-304作為研究對象,開展了無機砷化合物——雄黃對其增殖作用影響的尺寸效應(yīng)。他們研究了不同粒徑的雄黃顆粒對EV-304細(xì)胞存活率、凋亡的影響,結(jié)果表明,對應(yīng)粒徑100~500納米的雄黃,凋亡率按粒徑從小到大逐漸降低。他們還研究了“納米石決明血清微量元素藥效學(xué)”,以血清微量元素的變化觀察不同粒徑的石決明(納米、微米、常態(tài))的時效變化以闡明血清微量元素藥效學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)處于納米狀態(tài)(≤100納米)的石決明性質(zhì)與微米粒徑比較有極顯著的差異。
隨著現(xiàn)代科學(xué)的進(jìn)步和GMP的廣泛實施,粉體技術(shù)受到人們越來越多的重視,為現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的研究提供了新的方法和途徑;同時,制藥工業(yè)的不斷發(fā)展也對粉體技術(shù)提出了更高、更新的要求。伴隨著當(dāng)前中藥現(xiàn)代化和納米技術(shù)的發(fā)展高潮,粉體技術(shù)也有了更廣闊的發(fā)展空間,必將得到更完善的發(fā)展和提高,從而促進(jìn)制藥工業(yè)的發(fā)展。(作者:崔福德)
粉體技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用起步較晚,使制劑過程中的粉體操作帶有一定的盲目性和經(jīng)驗化,隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展和GMP規(guī)范化的廣泛實施,粉體的理論和處理方法不斷地被引入固體物料的各種單元操作中,使固體藥物制劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)從盲目性和經(jīng)驗?zāi)J阶呱狭炕刂频目茖W(xué)化、現(xiàn)代化軌道,引起了藥學(xué)工作者的廣泛興趣和重視。
■粉體性質(zhì)與制劑質(zhì)量關(guān)系密切
固體制劑的質(zhì)量控制方面,重量差異、混合均勻度、片劑的強度等多與粉體操作有關(guān),而崩解、溶出度和生物利用度則與藥物處方中各種物料的粉體性質(zhì)有關(guān)。
★孔隙率增大促進(jìn)崩解
固體制劑的最終命運是崩解、釋藥和被人體吸收,其中崩解是藥物溶出及發(fā)揮療效的首要條件,而崩解的前提則是藥物制劑必須能被水溶液所潤濕。因此水滲入片劑內(nèi)部的速度與程度對崩解起到?jīng)Q定性作用,而這又與片劑的孔隙徑、孔隙數(shù)目以及毛細(xì)管壁的潤濕性等有關(guān)。片劑的孔隙率不但與物料性質(zhì)有關(guān),即易產(chǎn)生塑性變形的物質(zhì)壓片后孔隙率小難以崩解,彈性變形的物料壓縮后孔隙率較大,易于崩解;還與壓縮過程有關(guān),在一定的壓力范圍內(nèi),壓力越大,壓縮時間越長,片劑的孔隙率越小,越難以崩解。物料的潤濕性很差,將很難使水通過毛細(xì)管滲入到片劑內(nèi)部,則片劑難以崩解。
常用于潤滑劑的硬脂酸鎂具有較強的疏水性,用量不當(dāng)會嚴(yán)重影響片劑的崩解度,必要時可加入表面活性劑以改善片劑的潤濕性,促進(jìn)水的滲入而加快崩解速度和溶出度。如用阿拉伯膠作黏合劑,噴霧干燥,可提高水楊酸的溶出度;磺胺藥物加泊洛沙姆可顯著增加溶出度;脂溶性藥物同乳糖混合,也可提高藥物的溶出度。
★降低粒徑提高溶出度
藥物的溶出度除與藥物的溶解度有關(guān)外,還與物料的比表面積有關(guān),一定溫度下固體的溶解度和溶解速度與其比表面積成正比。而比表面積主要與藥物粉末的粗細(xì)、粒子形態(tài)以及表面狀態(tài)有關(guān),對片劑和膠囊劑來說與崩解后的粒子狀態(tài)有關(guān)。因此藥物粒度大小可以直接影響藥物溶解度、溶解速度,進(jìn)而影響到臨床療效。例如,微粉化醋酸炔諾酮比未微粉化的溶出速率要快很多,在臨床上微粉化的醋酸炔諾酮包衣片比未微粉化的包衣片活性幾乎大5倍。
對難溶性藥物或溶出速率很慢的藥物來說,藥物的溶出過程往往成為吸收的限速過程。藥物的粒徑降低時其比表面積增大,藥物與介質(zhì)的有效接觸面積增加,將提高藥物的溶出度和溶出速度,因此降低粒徑是提高難溶性藥物生物利用度的行之有效的方法;尹S霉素是一種溶解度很小的藥物,超微粉化與一般微粉化的灰黃霉素制劑相比較治療真菌感染,其血藥濃度高且用藥劑量小。
很多藥物是多晶型的,在粉體處理過程中可能會導(dǎo)致晶型改變,其溶解度、穩(wěn)定性、療效等都可能受到影響,應(yīng)多加注意。
★減小粒度增強療效
臨床上,藥物不論以何種形式給藥,藥物粒徑的大小都會影響藥物從劑型中的釋放,進(jìn)而影響到療效。在改善藥物崩解和溶出的同時,藥物的吸收增加,生物利用度和療效均可得到較好的提高。
對氣霧劑而言,霧化后藥物粒子的大小是藥效的主要決定因素。氣霧劑混懸液中粒徑在微米以上的粒子存在時限很短,無法達(dá)到有效的局部治療效果;但若粒子太小則不能沉積于呼吸道,易于通過呼氣排出。所以一般認(rèn)為,起局部作用的氣霧劑粒子范圍以3~10微米為宜;欲發(fā)揮全身作用,則粒子宜在1~45微米。國外學(xué)者研究了3種不同粒度的雙香豆素膠囊抑制正常凝血酶原的活性作用時間面積和血藥濃度-時間面積之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)粒度、溶解速度與療效三者之間有一定的關(guān)系:即粒度小,溶解速度快,療效好。
有人研究了非甾體類抗炎藥萘普生的不同粒徑對大鼠胃腸道的刺激性及吸收的影響。結(jié)果表明,將萘普生的粒徑從20微米減小到270納米時,避免了大粒子在黏膜黏附而導(dǎo)致的局部藥物濃度過高,可以顯著地降低藥物對胃腸道的刺激并能有效的提高藥物的療效。
■粉體新技術(shù)促進(jìn)制劑現(xiàn)代化
近年來,隨著粉體技術(shù)在制藥工業(yè)上的應(yīng)用日益廣泛和制劑現(xiàn)代化的發(fā)展,粉體技術(shù)有了新的突破和應(yīng)用,出現(xiàn)了一系列新的粉體技術(shù)如中藥的超細(xì)粉體技術(shù)、納米粉體技術(shù)等。
★超細(xì)粉體技術(shù)提高中藥復(fù)方制劑療效
超細(xì)粉體技術(shù)又稱超微粉碎技術(shù)、細(xì)胞級微粉碎技術(shù),是近年國際上發(fā)展起來的一項物料加工高新技術(shù)。該技術(shù)是一種純物理過程,它能將動、植物藥材從傳統(tǒng)粉碎工藝得到的中位粒徑150~200目的粉末(75微米以下),提高到中位粒徑為5~10微米以下,已逐漸在中藥制劑中得到廣泛的應(yīng)用。
通過超細(xì)粉體技術(shù)加工出的藥材超細(xì)粉體,粒徑<10微米,藥材的細(xì)胞破壁率≥95%。因細(xì)度極細(xì)及均質(zhì)情況,其體內(nèi)吸收過程發(fā)生了改變,各組分會以均勻配比被人體吸收,有效成分的吸收速度加快,吸收時間延長,吸收率和吸收量均得到了充分的提高。而用常規(guī)粉碎方式由于粉碎粒度較大,混合均勻度偏低,不同性狀的藥物成分會因其細(xì)度、細(xì)胞溶脹速率、從細(xì)胞壁的遷出速度、B值及對腸壁吸附性的差異而在不同時間被人體吸收,其吸收量值也會不一,由此可能會影響復(fù)方藥物的療效。而且,由于在超細(xì)粉碎過程中存在“固體乳化”作用,復(fù)方中藥藥粉中含有的油性及揮發(fā)性成分可以在進(jìn)入胃中不久即分散均勻,在小腸中與其他水溶性成分可達(dá)到同步吸收。這與以常規(guī)粉碎方式進(jìn)行的未破壁藥材的吸收和療效會大相徑庭。
孫曉燕等考察了不同粉碎技術(shù)對當(dāng)歸極其制劑溶出速率的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸超細(xì)粉溶出時間比普通粉縮短了近1/3,且溶出量也明顯高于普通粉;而且超細(xì)粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均優(yōu)于普通粉制成的微丸。蘇瑞強等分別進(jìn)行了超微粉碎技術(shù)提高六味地黃丸和愈風(fēng)寧心片溶出度的研究,結(jié)果均證明超微粉碎技術(shù)可提高制劑的溶出度。
另外,通過超微粉碎技術(shù)制得的藥物粉末不添加任何輔料即可直接造粒,因為藥材中的纖維達(dá)到超細(xì)程度,具有藥用輔料中成形劑的作用,所以易于成形。
★納米粉體技術(shù)改善制劑多種性質(zhì)
納米技術(shù)是20世紀(jì)80年代末期剛剛誕生并正在崛起的新科技,它的基本涵義是在納米尺寸(10-9~10-7米)范圍內(nèi)認(rèn)識和改造自然,通過直接操作和安排原子、分子,創(chuàng)造新物質(zhì)。國際上公認(rèn)0.1~100納米為納米尺度空間,在藥劑學(xué)領(lǐng)域一般將納米粒的尺寸界定在1~1000納米。藥劑學(xué)中的納米藥物基本可以分為兩類:納米載體系統(tǒng)和納米晶體藥物。納米載體系統(tǒng)是指通過某些物理化學(xué)方法間接制得的藥物-聚合物載體系統(tǒng)(即納米粒),如納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球等。納米晶體藥物則是指通過納米粉體技術(shù)直接將原料藥物加工成納米級別(即納米粉),這實際上是微粉化技術(shù)、超細(xì)粉技術(shù)的再發(fā)展。
將藥物加工成納米?梢蕴岣唠y溶性藥物的溶出度和溶解度,還可以增加粘附性、形成亞穩(wěn)晶型或無定形以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象等,從而能夠提高藥物的生物利用度和臨床療效。在表面活性劑和水等存在的條件下可以直接將藥物粉碎成納米混懸劑,適合于口服、注射等途徑給藥以提高吸收或靶向性,特別適合于大劑量的難溶性藥物的口服吸收和注射給藥;也可以通過適宜的方法回收得到固體納米藥物,再加工成各種劑型,如活性鈣的納米化,可大大提高吸收率,我國已能大量生產(chǎn)。
通過對附加劑的選擇還可以得到表面性質(zhì)不同的微粒。國外學(xué)者 Koichi ITOH等將4種難溶性藥物N-5159、Griseofulvin、Glibenclamide和Nifedipine分別與不同比例的PVP和SDS混合粉碎,得到的固體粒子大多在200納米以下,大大提高了藥物的溶解度,經(jīng)X-射線粉末衍射測定,藥物均以晶體形式存在并且穩(wěn)定性良好。中國地質(zhì)大學(xué)的研究人員采用微波技術(shù)將胃藥蒙脫石納米化,粒徑達(dá)到20~300納米,經(jīng)華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院試驗,藥效至少是國外該藥物制劑“思密達(dá)”的3倍。華中科技大學(xué)徐輝碧等以人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系EV-304作為研究對象,開展了無機砷化合物——雄黃對其增殖作用影響的尺寸效應(yīng)。他們研究了不同粒徑的雄黃顆粒對EV-304細(xì)胞存活率、凋亡的影響,結(jié)果表明,對應(yīng)粒徑100~500納米的雄黃,凋亡率按粒徑從小到大逐漸降低。他們還研究了“納米石決明血清微量元素藥效學(xué)”,以血清微量元素的變化觀察不同粒徑的石決明(納米、微米、常態(tài))的時效變化以闡明血清微量元素藥效學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)處于納米狀態(tài)(≤100納米)的石決明性質(zhì)與微米粒徑比較有極顯著的差異。
隨著現(xiàn)代科學(xué)的進(jìn)步和GMP的廣泛實施,粉體技術(shù)受到人們越來越多的重視,為現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的研究提供了新的方法和途徑;同時,制藥工業(yè)的不斷發(fā)展也對粉體技術(shù)提出了更高、更新的要求。伴隨著當(dāng)前中藥現(xiàn)代化和納米技術(shù)的發(fā)展高潮,粉體技術(shù)也有了更廣闊的發(fā)展空間,必將得到更完善的發(fā)展和提高,從而促進(jìn)制藥工業(yè)的發(fā)展。(作者:崔福德)