中國粉體網(wǎng)訊： 隨著昆山的瑞博生物申請科創(chuàng)板上市，小核酸藥物終于開始為業(yè)內(nèi)廣泛熱議，蟄伏了多年的相關(guān)企業(yè)也逐漸迎來高光時刻。借此話題，小編在這里簡要梳理RNA干擾藥物的一條重要的發(fā)展主線，即遞送系統(tǒng)的開發(fā)和改進(jìn)。

RNA干擾藥物的遞送技術(shù)的發(fā)展，小編將他們分為3個階段，或者說將這些技術(shù)分為先后出現(xiàn)的3代。

第一代：納米粒遞送

脂質(zhì)體納米粒(LNP)是主流，Alnylam公司在這方面的開發(fā)工作，尤其是中性LNP的開發(fā)，堪稱典范。中性LNP可以通過載脂蛋白E介導(dǎo)的內(nèi)吞作用富集在肝細(xì)胞中，因此適用于治療肝臟相關(guān)的疾病。當(dāng)然，這也意味著對于其他器官相關(guān)的疾病，LNP缺乏明確的靶向性。

除了LNP，也有其他類型的納米粒技術(shù)，并且已進(jìn)入臨床試驗。比如圣諾制藥的多肽納米顆粒(PNP)技術(shù)。PNP是由人工設(shè)計和合成的組氨酸和賴氨酸的多肽共聚物。在水溶液，共聚物分子中的賴氨酸的氨基與核酸分子中的磷酸基團(tuán)通過離子鍵相互作用而結(jié)合，自組裝形成一定大小的納米顆粒。藥物納米顆粒通過細(xì)胞的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。在內(nèi)含體內(nèi)，由于酸性增強，促使弱堿性的組氨酸開始質(zhì)子化，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)含體膜溶解，釋放內(nèi)含的小干擾核酸分子。

與LNP類似，PNP最主要的缺陷是缺乏足夠的靶向性，這一點在腫瘤藥物的開發(fā)上尤其明顯。圣諾制藥的幾個抗腫瘤項目，給藥途徑很多都是局部注射。如此一來，就遇到了跟溶瘤病毒療法一樣的難以對腫瘤轉(zhuǎn)移灶形成遠(yuǎn)端殺傷的問題，略顯尷尬。

因此，提高遞送載體的靶向性便是這一領(lǐng)域的一個主要的努力方向。

第二代：基于特定化學(xué)修飾的靶向遞送

這一類遞送技術(shù)中知名度最高的當(dāng)屬N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)修飾介導(dǎo)的肝靶向遞送。

GalNAc對脫唾液酸糖蛋白(ASGPR)有很高的親和力，而ASGPR主要表達(dá)在肝實質(zhì)細(xì)胞表面。因此，人們對siRNA進(jìn)行GalNAc修飾，實現(xiàn)siRNA向肝臟的特異性遞送，并通過ASGPR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用使siRNA進(jìn)入細(xì)胞和發(fā)揮功能。GalNAc三聚體是典型的修飾方法。

遇到如此高度精確的藥物遞送的機(jī)會，實屬難得。因此可以看到，近年來飛速開發(fā)的各個RNA干擾藥物，大部分是針對與肝臟相關(guān)的疾病，Alnylam等企業(yè)已經(jīng)對相關(guān)靶點進(jìn)行了充分的布局。國內(nèi)的瑞博生物也在推進(jìn)相關(guān)的項目。

同時，也有其他的修飾技術(shù)已經(jīng)被開發(fā)出來。比如，Sarepta公司將靶向肌肉細(xì)胞表面蛋白聚糖的穿膜肽(CPP)偶聯(lián)到調(diào)控pre-mRNA的藥物分子PMO的末端，從而實現(xiàn)將PMO分子向肌肉組織的靶向遞送。Ionis等公司也有獨家的修飾技術(shù)。

第三代：基于抗體的靶向遞送

AvidityBiosciences公司在新一代的核酸藥物靶向遞送方面是絕對的領(lǐng)跑者，率先開發(fā)了抗體-寡核酸偶聯(lián)物(AOC)這一新型的遞送方法，利用抗體分子特異性高、成藥性好、生產(chǎn)方便等優(yōu)點，嘗試實現(xiàn)寡核酸分子精確且更加多樣化的組織遞送。

公司最先研發(fā)的幾個項目都是通過TfR1靶向性抗體分子介導(dǎo)的RNAi藥物，用于肌肉相關(guān)疾病的治療。不過，公司宣稱，他們也在努力將研發(fā)工作開拓至免疫細(xì)胞等其他細(xì)胞相關(guān)的疾病領(lǐng)域。

小編總結(jié)

RNA干擾藥物大大拓寬了細(xì)胞內(nèi)“可成藥”靶點的范圍，并且實現(xiàn)了相比蛋白層面更為上游的疾病過程的調(diào)控，想象空間巨大。分子的設(shè)計、篩選以及圍繞成藥性改進(jìn)的修飾等環(huán)節(jié)的技術(shù)這些年也在不斷成熟，在配合更為高效、精確和普適的遞送系統(tǒng)，這類藥物必將有更廣闊的天地。

(中國粉體網(wǎng)編輯整理/昧光)

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